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ARTHROTEC 50

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d'administrationPrésentation et teneurExcipients d'importance clinique
OraleComprimés entérosolubles :
50 mg de diclofénac/200 µg de misoprostol
75 mg de diclofénac/200 µg de misoprostol

Lactose
 

Voir PRÉSENTATION,
COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
pour connaître la liste complète des ingrédients.

Indications Et Usage Clinique

ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol) est indiqué pour :

  • le soulagement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrose, à titre de traitement de courte ou de longue durée.

Dans le présent document, l'abréviation « AINS » désigne les termes « anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs » et « anti-inflammatoires non stéroïdiens du sous-groupe des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) », à moins d'indication contraire.

Le diclofénac, particulièrement aux doses les plus élevées, est associé à un risque accru de complications cardiovasculaires graves, comparable à celui qui est associé aux inhibiteurs de la COX‑2 et à l'ibuprofène à forte dose. Chez les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, (y compris une cardiopathie ischémique, une maladie vasculaire cérébrale et/ou une insuffisance cardiaque congestive des classes II à IV de la NYHA), il convient d'envisager d'abord des démarches thérapeutiques excluant la prise d'AINS, particulièrement les inhibiteurs de la COX‑2, l'ibuprofène et le diclofénac (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Chez les patients présentant une vulnérabilité accrue aux effets indésirables digestifs, il convient d'envisager d'abord des stratégies de prise en charge qui excluent l'utilisation d'AINS (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

ARTHROTEC ne doit être utilisé qu'à la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible, afin de réduire au minimum le risque de complications cardiovasculaires et gastro-intestinales (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

ARTHROTEC étant un AINS, il ne traite PAS la maladie et n'empêche pas sa progression.
ARTHROTEC, en tant qu'AINS, ne fait que soulager les symptômes de la maladie et réduire l'inflammation, tant que le patient continue à le prendre.

Personnes âgées (> 65 ans)
Les données d'essais cliniques et de pharmacovigilance portent à croire que l'utilisation chez les personnes âgées est associée à des différences sur le plan de l'innocuité et de l'efficacité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Enfants (< 18 ans)
L'emploi d'ARTHROTEC chez les enfants est déconseillé (voir CONTRE-INDICATIONS).

Contre-indications

ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol) est contre-indiqué dans les situations suivantes :

  • En contexte périopératoire dans les cas de pontage aortocoronarien. Bien qu'ARTHROTEC n'ait pas fait l'objet d'études chez des patients ayant subi une telle intervention, l'emploi d'un AINS inhibiteur sélectif de la COX-2 étudié dans ce contexte a donné lieu à une augmentation de la fréquence de complications cardiovasculaires / thromboemboliques, d'infections profondes de la plaie chirurgicale et de complications touchant la plaie sternale.
  • Chez les femmes enceintes ou les femmes chez qui une grossesse n'est pas exclue. Les femmes en âge de procréer doivent être bien renseignées sur le potentiel abortif du misoprostol ainsi que sur l'importance d'utiliser une méthode de contraception efficace (contraceptif oral ou stérilet) et de prévenir la grossesse durant le traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières – Femmes enceintes).
  • Chez les femmes qui allaitent, en raison du risque d'effets indésirables graves auquel le nourrisson est exposé.
  • En présence d'une insuffisance cardiaque grave non maîtrisée.
  • Lorsqu'il y a hypersensibilité connue ou présumée au diclofénac sodique, au misoprostol ou à l'un des excipients du produit.
  • Chez les patients qui ont eu une crise d'asthme, d'urticaire ou d'autres réactions de type allergique après avoir pris de l'aspirine ou un autre AINS (c.-à-d. syndrome complet ou partiel d'intolérance à l'AAS – rhinosinusite, urticaire/œdème angioneurotique, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez certains. En outre, les problèmes médicaux mentionnés ci‑dessus exposent les patients à un risque de réaction grave, même si la prise antérieure d'AINS n'a pas entraîné de manifestations indésirables. On doit aussi tenir compte du risque de réaction croisée entre différents AINS (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d'hypersensibilité, Réactions anaphylactoïdes).
  • Chez les patients présentant un ulcère gastrique/duodénal/gastroduodénal en poussée évolutive, une hémorragie digestive, des antécédents d'ulcération récurrente ou une maladie inflammatoire évolutive de l'appareil digestif.
  • En présence d'une hémorragie vasculaire cérébrale ou de tout autre trouble hémorragique.
  • En présence d'une maladie inflammatoire de l'intestin.
  • En présence d'une insuffisance hépatique marquée ou d'une hépatopathie évolutive.
  • Lorsque la fonction rénale est lourdement altérée ou détériorée (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s). La surveillance s'impose chez les sujets qui présentent une atteinte rénale de gravité moindre en raison du risque de détérioration de leur fonction rénale lorsqu'ils prennent des AINS (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale).
  • Hyperkaliémie avérée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydro-électrolytique).
  • Chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).
  • L'emploi concomitant de diclofénac et d'autres AINS est contre‑indiqué, étant donné l'absence de données étayant l'obtention d'un effet synergique bénéfique et le risque d'effets indésirables additifs (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Mises En Garde Et Précautions

  • Risque de complications cardiovasculaires : maladie cardiovasculaire (y compris cardiopathie ischémique, maladie vasculaire cérébrale et insuffisance cardiaque congestive des classes II à IV de la NYHA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire).

Le diclofénac est associé à une augmentation du risque de complications thrombotiques cardiovasculaires graves (p. ex., infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) pouvant être mortelles.Ce risque accru est comparable à celui qui est associé aux inhibiteurs de la COX‑2 et à l'ibuprofène à forte dose. Le risque de complications thrombotiques cardiovasculaires graves peut s'élever dès le début du traitement et continuer d'augmenter de pair avec la durée du traitement. Le risque peut augmenter en fonction de la dose. Les patients atteints de maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque plus élevé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire).

Chez les patients exposés à un risque élevé de complications cardiovasculaires, il convient d'envisager d'abord des démarches thérapeutiques EXCLUANT la prise d'AINS, particulièrement les inhibiteurs de la COX‑2, l'ibuprofène et le diclofénac. Pour réduire au minimum le risque de manifestation cardiovasculaire indésirable, il faut prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible.

L'emploi d'ARTHROTEC n'est pas recommandé chez les patients qui sont déjà atteints d'une maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque congestive des classes II à IV de la NYHA, cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique), d'une maladie vasculaire cérébrale, d'hypertension non maîtrisée, ou qui présentent des facteurs de risque cardiovasculaire (p. ex., hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme). Ces patients ne doivent être traités par ARTHROTEC qu'après une évaluation attentive de leur cas.

L'emploi d'un AINS, comme ARTHROTEC, peut, par l'intermédiaire d'un mécanisme rénal, favoriser la rétention sodée d'une manière qui est fonction de la dose administrée, ce qui peut faire augmenter la tension artérielle ou exacerber une insuffisance cardiaque existante (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydro-électrolytique).
 

  • Risque de complications digestives (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil digestif)

Comme les autres AINS, ARTHROTEC est associé à une fréquence accrue de manifestations gastro-intestinales indésirables (telles les ulcérations, les perforations et les obstructions gastroduodénales et les hémorragies gastro-intestinales).

Généralités

Les patients frêles ou affaiblis pourraient moins bien tolérer les effets indésirables de leur traitement; des précautions particulières doivent par conséquent être prises lorsqu'on traite cette population. Pour réduire au minimum le risque d'effet indésirable, il faut prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible. Comme c'est le cas avec les autres AINS, il faut être prudent lorsqu'on traite une personne âgée, celle-ci risquant davantage de présenter une atteinte rénale, hépatique ou cardiaque. On devrait privilégier d'autres formes de traitement que les AINS chez les patients très exposés à ce type de risque.

L'emploi concomitant de diclofénac/misoprostol et d'autres AINS, à l'exception de faibles doses d'AAS en prophylaxie cardiovasculaire, n'est PAS recommandé en raison de l'absence de toute preuve démontrant un effet bénéfique synergique et du risque d'effets indésirables additifs, y compris des ulcères du tube digestif et des hémorragies digestives (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament‑médicament – Acide acétylsalicylique [AAS] et autres AINS).

Comme c'est le cas pour d'autres anti-inflammatoires, ARTHROTEC peut masquer les signes habituels d'infection, tels que la fièvre.

Cancérogénicité et mutagénicité

Voir TOXICOLOGIE.

Système cardiovasculaire

Le diclofénac est associé à une augmentation du risque de complications thrombotiques cardiovasculaires graves (p. ex., infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) pouvant être mortelles.Ce risque accru est comparable à celui qui est associé aux inhibiteurs de la COX‑2 et à l'ibuprofène à forte dose. Le risque de complications thrombotiques cardiovasculaires graves peut s'élever dès le début du traitement et continuer d'augmenter de pair avec la durée du traitement. Le risque peut augmenter en fonction de la dose. Les patients atteints de maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque plus élevé.

Les résultats de méta-analyses d'essais cliniques avec répartition aléatoire ayant comparé plusieurs AINS portent à croire que le diclofénac, particulièrement à doses élevées, est associé à un risque accru de manifestations cardiovasculaires comparable à celui qui est associé aux inhibiteurs de la COX-2 et à l'ibuprofène à forte dose. Les résultats d'études d'observation d'envergure menées auprès de la population générale corroborent aussi ces observations. Des études d'observation ont montré que le risque de complications thrombotiques cardiovasculaires s'est élevé dès les premières semaines du traitement. Ce risque a augmenté de pair avec la durée du traitement par un AINS. L'augmentation relative du risque de complications thrombotiques cardiovasculaires graves durant un traitement par un AINS semble être similaire chez les patients qui présentent une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire et chez ceux qui n'en présentent pas. Cependant, chez ceux qui présentaient une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire durant le traitement, le risque absolu d'accidents thrombotiques cardiovasculaires graves était plus élevé, compte tenu de leur taux initial plus élevé.

Comme les risques cardiovasculaires liés à l'emploi du diclofénac peuvent augmenter en fonction de la dose et de la durée de l'exposition, il faut prescrire la dose efficace la plus faible durant la plus courte période possible. La nécessité du soulagement symptomatique chez le patient de même que sa réponse au traitement doivent être réévaluées régulièrement.

Les patients doivent demeurer attentifs aux signes et aux symptômes de manifestations thrombotiques artérielles graves (p. ex. douleur thoracique, essoufflement, faiblesse, troubles de l'élocution), qui peuvent se manifester sans signes avant-coureurs. On doit aviser les patients de consulter immédiatement un médecin le cas échéant.

L'emploi d'un AINS, comme ARTHROTEC, peut provoquer une hypertension ou aggraver une hypertension existante, ce qui peut accroître le risque de manifestations cardiovasculaires, tel que décrit ci-après. Par conséquent, une surveillance régulière de la tension artérielle s'impose. Il faut envisager l'arrêt du traitement par ARTHROTEC si l'hypertension apparaît ou s'aggrave.

L'emploi d'un AINS, comme ARTHROTEC, peut provoquer une rétention liquidienne et un œdème, et pourrait exacerber une insuffisance cardiaque par le jeu d'un mécanisme rénal (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydro-électrolytique).

On doit faire preuve de prudence lorsqu'on prescrit ARTHROTEC à des patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie vasculaire cérébrale ou de néphropathie, tels que ceux qui sont mentionnés ci‑après (liste NON exhaustive) :

  • hypertension
  • dyslipidémie/hyperlipidémie
  • diabète
  • insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV de la NYHA)
  • cardiopathie ischémique
  • artériopathie périphérique
  • tabagisme
  • clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/s
  • infarctus aigu du myocarde, antécédents d'infarctus du myocarde et/ou angine de poitrine
  • accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et/ou cécité monoculaire transitoire

S'il y a lieu, ces patients ne doivent être traités qu'après une évaluation attentive de leur cas (voir l'encadré de la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Système endocrinien/métabolisme

Le traitement par les AINS comporte un risque d'hyperkaliémie, surtout chez les sujets atteints d'affections telles que le diabète ou l'insuffisance rénale, chez les patients âgés ou chez ceux qui reçoivent en concomitance des bêtabloquants, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou certains diurétiques. On recommande des dosages périodiques des électrolytes sériques durant un traitement de longue durée, surtout chez les personnes exposées à un tel risque.

Corticoïdes
ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol) n'est PAS un substitut des corticoïdes. Il ne permet PAS de traiter l'insuffisance corticosurrénalienne. L'arrêt brusque d'un traitement par un corticoïde peut exacerber les manifestations d'une maladie répondant à la corticothérapie. Si on doit interrompre la corticothérapie chez un patient qui suit un traitement de longue durée, on doit prendre soin d'y aller graduellement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament – Glucocorticoïdes).

Appareil digestif

La présence de misoprostol dans le produit peut offrir une protection contre les effets nocifs de l'autre composant, le diclofénac, sur la muqueuse.

Toutefois, des effets toxiques importants d'ordre digestif, parfois graves et occasionnellement mortels, tels que l'ulcération gastroduodénale/duodénale, l'inflammation, la perforation, l'obstruction et l'hémorragie digestives, peuvent se produire à n'importe quel moment, en présence ou en l'absence de symptômes, durant le traitement par un AINS, y compris ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol). La prudence est de rigueur lorsqu'on administre un AINS, y compris ARTHROTEC, à des patients ayant des antécédents de troubles gastro‑intestinaux ou une affection gastro‑intestinale évolutive, comme une ulcération, des saignements ou une affection inflammatoire. La plupart des cas de mortalité rapportés spontanément à la suite de réactions digestives sont survenus chez des sujets âgés ou affaiblis, de sorte que le traitement de cette population par des AINS mérite une attention toute particulière. Pour réduire au minimum le risque de réaction digestive grave, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible. On devrait privilégier d'autres formes de traitement que les AINS chez les patients très exposés à ce type de risque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières – Personnes âgées).

Des troubles digestifs bénins, comme la dyspepsie, sont courants et peuvent également se manifester en tout temps. Le médecin doit donc être vigilant à l'égard des ulcérations et des saignements chez les patients traités par des AINS, même en l'absence d'antécédents de symptômes digestifs.

On recommande d'informer les patients des signes et des symptômes d'une réaction toxique digestive grave et de leur indiquer de cesser la prise d'ARTHROTEC et de consulter immédiatement un médecin s'ils en observent l'apparition. Puisqu'une ulcération ou une hémorragie gastro-intestinales graves peuvent se produire en l'absence de symptômes avant‑coureurs, le médecin doit effectuer le suivi du traitement de longue durée en réalisant le dosage périodique de l'hémoglobine et en surveillant avec vigilance les signes et symptômes d'ulcération et d'hémorragie.

La pertinence d'une surveillance périodique par des épreuves de laboratoire n'a PAS été démontrée, pas plus qu'elle n'a fait l'objet d'une évaluation appropriée. La plupart des patients qui éprouvent une manifestation grave touchant le tube digestif supérieur au cours du traitement par un AINS ne présentent pas de symptômes. On a établi qu'environ 1 % des patients traités durant 3 à 6 mois et environ 2 à 4 % de ceux traités durant 1 an subissent des ulcères, des hémorragies macroscopiques ou des perforations au niveau du tube digestif supérieur attribuables aux AINS. Cette tendance se maintient avec la poursuite du traitement; la probabilité de manifestation digestive grave augmente donc avec la durée du traitement. Néanmoins, le traitement de courte durée n'est pas pour autant dénué de risques.

Il faut user de prudence lorsqu'on prescrit ARTHROTEC à des patients ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal/duodénal ou d'hémorragie digestive, car ces personnes, lorsqu'elles prennent un AINS, sont exposées à un risque d'hémorragie digestive plus de 10 fois supérieur à celui des patients qui ne présentent ni l'un ni l'autre de ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque d'ulcération et d'hémorragie digestives, mentionnons l'infection à Helicobacter pilori, le vieillissement, le traitement prolongé par un AINS, une consommation excessive d'alcool, le tabagisme, l'appartenance au sexe féminin, un mauvais état de santé général et l'emploi concomitant d'un médicament appartenant à l'une des classes suivantes :

  • anticoagulants (p. ex., la warfarine);
  • antiplaquettaires (p. ex., l'AAS, le clopidogrel);
  • corticoïdes pour administration orale (p. ex., la prednisone);
  • inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (p. ex., le citalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline).

En cas d'ulcération présumée ou confirmée, ou d'hémorragie digestive, il faut cesser immédiatement le traitement par ARTHROTEC, entreprendre un traitement approprié et mettre le patient sous étroite surveillance. Jusqu'à présent, aucune étude n'a permis de cerner un groupe quelconque de patients nullement exposés au risque d'ulcération ou d'hémorragie. Les résultats des études réalisées jusqu'à présent indiquent par ailleurs que tous les AINS peuvent avoir des effets indésirables sur le tube digestif. Bien qu'on ne dispose toujours pas de données faisant nettement état de différences relatives au risque entre les divers AINS, il est possible que de telles différences soient démontrées dans l'avenir.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS peuvent entraîner des signes ou des symptômes urinaires persistants (douleur vésicale, dysurie, fréquence mictionnelle accrue), une hématurie ou une cystite. Ces signes et symptômes peuvent se manifester à tout moment du traitement et, dans certains cas, ils se sont aggravés avec sa poursuite. Si de telles manifestations surviennent chez un patient traité par ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol), on doit, en l'absence d'une autre explication, mettre immédiatement fin au traitement et vérifier si cette mesure provoque la disparition des signes et symptômes. Cette mesure doit précéder tout examen urologique ou traitement.

Chez la femme ménopausée, le saignement vaginal peut être lié à l'administration d'ARTHROTEC. Dans pareil cas, le bilan diagnostique visera à écarter toute affection gynécologique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Appareil circulatoire

Les AINS inhibant la biosynthèse des prostaglandines entravent à des degrés variables la fonction plaquettaire. Par conséquent, les patients chez qui un tel effet pourrait avoir des conséquences fâcheuses (p. ex., les patients qui prennent des anticoagulants, les patients hémophiles ou ceux qui présentent des troubles plaquettaires) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lorsqu'ils reçoivent ARTHROTEC.

Anticoagulants
L'emploi concomitant d'AINS, y compris le diclofénac/misoprostol, et d'anticoagulants accroît le risque d'hémorragie (digestive ou non) et commande la prudence. Lorsqu'ARTHROTEC est administré avec des anticoagulants, il faut surveiller étroitement l'effet de ces derniers (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Il est possible qu'une augmentation des saignements se produise en dépit de la surveillance du RIN pendant le traitement.

Effets antiplaquettaires
Les AINS inhibent l'agrégation plaquettaire et peuvent prolonger le temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l'AAS, leur effet sur la fonction plaquettaire est quantitativement moins prononcé, de plus courte durée et réversible. Le misoprostol n'exacerbe pas les effets du diclofénac sur la fonction plaquettaire.

L'efficacité d'ARTHROTEC et des autres AINS en tant qu'agents antiplaquettaires n'ayant pas été démontrée, ces agents ne doivent PAS être substitués à l'AAS ou à d'autres agents antiplaquettaires en prophylaxie des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Il ne faut par conséquent PAS interrompre un traitement antiplaquettaire (p. ex., par l'AAS) en cours. Selon certaines données, l'utilisation d'un AINS avec l'AAS peut atténuer de façon marquée les effets cardioprotecteurs de l'AAS (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES –
Interactions médicament-médicament – Acide acétylsalicylique [AAS] et autres AINS).

L'administration concomitante d'ARTHROTEC et de faibles doses d'AAS augmente le risque d'ulcération du tube digestif et de complications connexes.

Dyscrasies sanguines
Des cas d'agranulocytose et d'anémie hémolytique, parfois graves, ont été signalés chez des patients recevant du diclofénac sodique ou du diclofénac/misoprostol.

La survenue d'autres dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombopénie et l'anémie aplasique) associées à l'emploi des AINS est rare, mais peut avoir des conséquences néfastes.

Une anémie peut parfois être observée chez les patients qui reçoivent des AINS, dont ARTHROTEC. Cette manifestation peut être due à une rétention liquidienne, une perte de sang dans le tube digestif ou un effet sur l'érythropoïèse qui n'a pas été complètement décrit. Les patients qui reçoivent un traitement prolongé par un AINS, y compris ARTHROTEC, doivent faire vérifier leur taux d'hémoglobine ou leur hématocrite s'ils présentent des signes ou des symptômes d'anémie.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

À l'instar des autres AINS, ARTHROTEC peut entraîner une augmentation limite des taux d'une ou de plusieurs enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines) chez jusqu'à 15 % des patients. Au fil du traitement, ces anomalies peuvent s'aggraver, rester pratiquement inchangées ou disparaître. Au cours d'essais cliniques d'une durée de 4 à 12 semaines, on a observé des élévations d'importance clinique des taux d'ALAT et (ou) d'ASAT (portant ces taux à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) chez au plus 2,5 % des patients qui recevaient le diclofénac en association avec du misoprostol ou un placebo. Dans le cadre d'un essai clinique important où des patients ont reçu du diclofénac pendant 18 mois en moyenne, on a observé des hausses des taux d'ALAT ou d'ASAT, portant ces taux à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale chez 3,1 % des patients, et à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale chez 1,3 % des patients. Ces hausses sont en général survenues en l'espace de 1 à 6 mois. Cependant, des manifestations hépatiques d'importance clinique entraînant des hospitalisations se sont produites à différents moments de l'étude, et pas nécessairement au début du traitement. De plus, des élévations plus marquées des transaminases ont été détectées lors d'examens de routine, avant que les patients deviennent symptomatiques (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, des cas d'hépatotoxicité causée par le diclofénac ont été signalés durant le premier mois de traitement et, parfois, lors des deux premiers mois, mais ils peuvent survenir n'importe quand pendant le traitement. En présence de signes ou de symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique ou d'anomalies des taux d'enzymes hépatiques pendant le traitement par ARTHROTEC, il faut mener les examens nécessaires afin de détecter toute réaction hépatique plus grave. On a aussi signalé des réactions hépatiques graves, dont l'ictère, l'hépatite fulminante (avec et sans ictère), la nécrose hépatique et l'insuffisance hépatique, dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Dans certains cas, ces réactions se sont soldées par la mort ou ont nécessité une greffe de foie.

On recommande aux médecins de mesurer périodiquement le taux de transaminases chez les patients traités par ARTHROTEC, car une hépatotoxicité peut survenir sans symptômes distinctifs. Des réactions hépatiques graves peuvent se produire n'importe quand durant le traitement par le diclofénac. Bien que de telles réactions soient rares, il faut cesser immédiatement le traitement par ARTHROTEC dès qu'une anomalie fonctionnelle hépatique persiste ou s'aggrave, que des signes ou des symptômes cliniques évocateurs d'une hépatopathie apparaissent (p. ex., ictère), ou que des manifestations généralisées surviennent (p. ex., éosinophilie, éruption cutanée, etc.).

Pour réduire au minimum le risque d'aggravation d'une atteinte hépatique entre le dosage des transaminases, les médecins doivent informer les patients des signes et des symptômes avant-coureurs d'hépatotoxicité (nausée, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, ictère, sensibilité au niveau du quadrant supérieur droit et symptômes « pseudogrippaux ») et leur indiquer les mesures à prendre s'ils se manifestent. ARTHROTEC est contre‑indiqué dans les cas d'insuffisance hépatique marquée ou d'hépatopathie évolutive. Si l'emploi d'ARTHROTEC s'impose malgré la présence d'une altération de la fonction hépatique, il faut mettre le patient sous étroite surveillance. La prudence est de mise lorsqu'on administre ARTHROTEC à des patients atteints de porphyrie hépatique en raison de la crise qu'il peut déclencher.

Réactions d'hypersensibilité

Réactions anaphylactoïdes
Comme c'est le cas en général avec les AINS, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez des patients qui n'avaient jamais été exposés à ARTHROTEC. Selon les données obtenues depuis la mise sur le marché du produit, de rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et d'œdème angioneurotique ont été signalés chez des patients qui prenaient ARTHROTEC. On ne doit pas administrer ARTHROTEC aux patients qui présentent la triade provoquée par l'AAS. Ce complexe symptomatique se produit habituellement chez des patients asthmatiques qui font une rhinite, avec ou sans polypose nasale, et qui, après avoir pris de l'AAS ou d'autres AINS, sont pris d'un bronchospasme grave pouvant être mortel (voir CONTRE-INDICATIONS).

Intolérance à l'AAS
ARTHROTEC ne doit PAS être administré aux patients présentant un syndrome partiel ou complet d'intolérance à l'AAS (rhinosinusite, urticaire/œdème angioneurotique, polypes nasaux, asthme) chez qui l'asthme, l'anaphylaxie, l'urticaire/l'œdème angioneurotique, la rhinite ou autres signes allergiques sont précipités par l'AAS ou d'autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez certains sujets. En outre, les problèmes médicaux mentionnés ci‑dessus exposent les patients à un risque de réaction grave, même si la prise antérieure d'AINS n'a pas entraîné d'effets indésirables (voir CONTRE-INDICATIONS).

Réaction croisée
Les patients allergiques à un AINS peuvent l'être également à n'importe quel autre.

Réactions cutanées graves : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Peau et annexes cutanées.

Système immunitaire

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Infection – Méningite aseptique.

Infection

ARTHROTEC, comme les autres AINS, peut masquer les signes et symptômes d'une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique
On a observé des cas rares de symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation de la conscience) avec l'emploi de certains AINS. Les personnes atteintes de troubles auto‑immuns (lupus érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) y semblent plus particulièrement prédisposées. Par conséquent, le médecin doit surveiller l'apparition de telles complications chez ces personnes.

Système nerveux

Certains patients peuvent présenter de la somnolence, des étourdissements, une vision brouillée, des vertiges, de l'acouphène, une perte d'acuité auditive, de l'insomnie ou des symptômes de dépression durant un traitement par un AINS comme ARTHROTEC. Les patients qui éprouvent ces symptômes doivent faire preuve de prudence dans la conduite d'activités exigeant de la vigilance.

Fonction visuelle

On a rapporté des cas de vision brouillée et affaiblie ainsi que de sensibilité à la lumière chez des patients traités par un AINS. En présence de tels symptômes, il faut cesser l'administration d'ARTHROTEC et effectuer un examen ophtalmologique. Les patients qui reçoivent ARTHROTEC durant une longue période doivent se soumettre périodiquement à un examen ophtalmologique.

Considérations périopératoires

Voir CONTRE-INDICATIONS – Pontage aortocoronarien.

Facultés mentales

Certains patients qui prennent du diclofénac peuvent éprouver des symptômes de dépression (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système nerveux).

Fonction rénale

Chez l'animal, l'administration prolongée d'AINS a donné lieu à des cas de nécrose médullaire rénale et à d'autres anomalies du rein. Chez l'humain, on a signalé des cas de néphrite interstitielle aiguë, d'hématurie, de protéinurie légère et, parfois, de syndrome néphrotique.

Une insuffisance rénale attribuable aux AINS peut survenir en présence d'une affection prérénale entraînant une réduction du volume sanguin ou du débit sanguin rénal, alors que les prostaglandines rénales exercent un rôle compensatoire dans le maintien de l'irrigation rénale et de la filtration glomérulaire (FG). Dans ce contexte, l'AINS peut entraîner une réduction de la synthèse des prostaglandines et déclencher une décompensation manifeste de la fonction rénale. Les patients les plus exposés à ce type de néphrotoxicité sont ceux qui présentent une insuffisance rénale (FG < 60 mL/min ou 1 mL/s), une déshydratation, une insuffisance cardiaque, une cirrhose ou un dysfonctionnement hépatique, ceux qui suivent un régime hyposodé, ceux qui prennent des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de la cyclosporine ou des diurétiques, ainsi que les patients âgés. On a observé des cas d'insuffisance rénale grave ou menaçant le pronostic vital chez des patients dont la fonction rénale était normale ou altérée après un traitement de courte durée par un AINS. Même les patients à risque ayant montré qu'ils pouvaient tolérer un AINS dans des conditions stables peuvent connaître une décompensation en période de stress accru (p. ex., déshydratation provoquée par une gastroentérite). L'arrêt de la prise des AINS entraîne habituellement un retour à l'état antérieur au traitement.

Le diclofénac et ses métabolites étant éliminés principalement par les reins, il faut utiliser ARTHROTEC avec une grande prudence en présence d'une altération de la fonction rénale. Dans un tel cas, il faut considérer l'administration de doses plus faibles de diclofénac et surveiller étroitement l'état du patient. On doit faire preuve de prudence quand on amorce un traitement par un AINS, tel ARTHROTEC, chez un patient déshydraté. Il est conseillé de réhydrater le patient avant d'entreprendre le traitement. On doit en outre administrer la dose la plus faible possible et surveiller la fonction rénale.

Durant le traitement de longue durée, une surveillance périodique de la fonction rénale s'impose.

Néphropathie au stade avancé : Voir CONTRE-INDICATIONS.

Équilibre hydro-électrolytique
Les AINS, y compris ARTHROTEC, peuvent favoriser une rétention sodée qui est fonction de la dose administrée, ce qui peut entraîner une rétention liquidienne et de l'œdème, et aboutir à une augmentation de la tension artérielle et à l'exacerbation d'une insuffisance cardiaque existante. La prudence est donc recommandée lorsqu'on prescrit ARTHROTEC à des patients qui ont des antécédents d'insuffisance cardiaque, dont la fonction cardiaque est affaiblie, qui sont hypertendus ou âgés, ou encore qui sont atteints de toute autre affection prédisposant à la rétention liquidienne (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire).

Les AINS, y compris ARTHROTEC, peuvent accroître le risque d'hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale, chez les patients âgés et chez les patients qui reçoivent en concomitance des adrénolytiques, des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Il convient de doser périodiquement les électrolytes au cours du traitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Appareil respiratoire

Les réactions asthmatiques à l'AAS sont peu fréquentes, mais constituent un signe très important de sensibilité à l'AAS et aux AINS. Elles sont plus fréquentes chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux.

Fonction sexuelle et reproductive

ARTHROTEC, à l'instar des autres médicaments qui inhibent l'activité de la COX et la synthèse des prostaglandines, peut nuire à la fécondité et n'est donc pas recommandé chez les femmes qui essaient de tomber enceintes. Il faut donc envisager l'interruption du traitement par ARTHROTEC chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui font l'objet d'évaluations de la fertilité.

Peau et annexes cutanées

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson, l'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, l'érythrodermie et l'érythème polymorphe ont été associées à l'utilisation de certains AINS. La fréquence de ces réactions est faible, et, dans la plupart des cas, elles ont été signalées après le lancement du produit chez des patients qui prenaient d'autres médicaments également associés à leur possible survenue. Le lien causal n'est donc PAS clair. Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital, mais si l'agent en cause cesse d'être administré et qu'un traitement approprié est instauré, il est possible de les maîtriser. Il faut dire aux patients de cesser de prendre leur AINS et de communiquer avec leur médecin si une éruption cutanée se manifeste. Après examen, le médecin donnera les indications appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

ARTHROTEC peut accroître la sensibilité à la lumière du soleil. Toute exposition à la lumière du soleil ou d'une lampe solaire peut causer un coup de soleil, des ampoules sur la peau, une éruption cutanée, de la rougeur, des démangeaisons ou une altération de la coloration de la peau. Il faut informer les patients qu'ils doivent cesser de prendre leur AINS et communiquer avec leur médecin si l'un ou l'autre de ces symptômes se manifeste. Après examen, le médecin donnera les indications appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

Populations particulières

Femmes enceintes
ARTHROTEC est CONTRE-INDIQUÉ chez les femmes enceintes ou celles chez qui une grossesse n'a pas été exclue. L'administration de misoprostol à des femmes enceintes provoque des contractions utérines et est associée à des cas d'avortement, d'accouchement avant terme, d'anomalies congénitales et de mort fœtale. Le misoprostol peut en outre entraîner une tétanie et une rupture utérines s'il est administré après la huitième semaine de grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des répercussions négatives sur la grossesse et sur le développement de l'embryon ou du fœtus. Les données d'études épidémiologiques semblent mettre en évidence un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse.

Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent entraîner une diminution du volume de liquide amniotique, voire un oligoamnios. De tels effets peuvent se produire dans les quelques jours suivant la mise en route du traitement et sont généralement réversibles. Le taux d'oligoamnios recensé après 2 à 8 semaines de traitement par un AINS s'élevait à 38 %, et parfois plus. On a de plus observé que les AINS causaient une importante réduction de la production d'urine par le fœtus, phénomène qui précédait la diminution du volume de liquide amniotique.

Chez les animaux, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été associée à une augmentation des pertes pré et postimplantation et de la mortalité embryofœtale. En outre, on a signalé une augmentation de la fréquence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines durant la période de l'organogenèse.

Femmes qui allaitent
Chez la mère, le misoprostol subit une biotransformation rapide en acide de misoprostol, un composé biologiquement actif qui est excrété dans le lait maternel. Le diclofénac/misoprostol est contre-indiqué chez la femme qui allaite parce que l'excrétion de l'acide du misoprostol dans le lait maternel peut entraîner des effets indésirables, comme la diarrhée, chez le nourrisson (voir CONTRE‑INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans)
Voir CONTRE-INDICATIONS.

Personnes âgées (> 65 ans)
La personne âgée de plus de 65 ans ainsi que le patient frêle ou affaibli sont les plus vulnérables à diverses manifestations indésirables liées aux AINS; la fréquence de ces manifestations augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. En outre, la tolérance de ces patients aux ulcérations et aux hémorragies est moins grande. En effet, la plupart des manifestations digestives mortelles touchent cette population. Le sujet âgé est également plus exposé à l'ulcération et à l'hémorragie du segment inférieur de l'œsophage (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Chez ces patients, il faut considérer l'administration d'une dose initiale moins élevée que la dose recommandée habituellement, régler la posologie en fonction des besoins individuels, s'il y a lieu, et garder le patient sous étroite surveillance. Comme c'est le cas avec tout AINS, les patients âgés risquent de moins bien tolérer les manifestations indésirables de leur traitement que les patients plus jeunes.

On sait que le diclofénac est éliminé en bonne partie par les reins, ce qui fait que les patients qui présentent une atteinte rénale peuvent courir un risque plus grand de réactions toxiques. Comme la fonction rénale tend à diminuer chez les sujets âgés, il faut déterminer la dose avec soin. Il peut aussi être utile de surveiller la fonction rénale. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Système cardiovasculaire : (Hypertension) : Il faut surveiller la tension artérielle de façon régulière pendant le traitement par ARTHROTEC.

Fonction hématologique : On doit vérifier l'hémoglobinémie, l'hématocrite ainsi que la numération des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes des patients qui suivent un traitement de longue durée par un AINS, y compris ARTHROTEC, au moindre signe ou symptôme d'anémie, de perte sanguine et de dyscrasie sanguine.

L'administration concomitante d'ARTHROTEC et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Fonction hépatique : Il faut évaluer la fonction hépatique (p. ex., taux sérique de transaminases et de bilirubine) dans les 4 à 8 semaines suivant le début du traitement, puis la surveiller régulièrement durant le traitement par ARTHROTEC. En présence de signes ou de symptômes de dysfonctionnement hépatique ou d'anomalies des taux d'enzymes hépatiques, il faut entreprendre un suivi étroit de la fonction hépatique (p. ex., taux sérique de transaminases et de bilirubine) afin de dépister toute réaction hépatique plus grave qui pourrait survenir durant le traitement par ARTHROTEC. Si une anomalie persiste ou s'aggrave, il faut cesser le traitement par ARTHROTEC.

Fonction visuelle : Les patients qui reçoivent un traitement prolongé par ARTHROTEC doivent se soumettre à un examen ophtalmologique périodique; c'est aussi le cas si leur vue devient brouillée ou s'ils constatent une baisse de leur acuité visuelle.

Fonction rénale : On doit exercer une surveillance de la fonction rénale des patients à risque élevé tels que les personnes âgées, les personnes souffrant d'une néphropathie au stade avancé, d'une maladie cardiovasculaire ou de diabète, et les personnes prenant des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA en concomitance (voir CONTRE-INDICATIONS). Si une anomalie persiste ou s'aggrave, il faut cesser le traitement par ARTHROTEC.

Il faut procéder au dosage périodique des électrolytes, dont le potassium sérique, particulièrement chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale, chez les patients âgés et chez les patients qui reçoivent en concomitance des adrénolytiques, des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Parmi les anomalies touchant les paramètres biologiques, mentionnons l'augmentation des taux de phosphatases alcalines, la diminution de l'hématocrite et l'élévation du taux d'ALAT.

Si les anomalies des fonctions rénale, hépatique ou hématologique persistent ou s'aggravent, il faut effectuer un suivi étroit du patient, parce qu'elles peuvent être liées au traitement.

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables le plus souvent liés à l'emploi d'AINS sont ceux qui touchent l'appareil digestif, le plus grave étant l'ulcération gastroduodénale compliquée ou non d'une hémorragie. Ces effets ont entraîné la mort, surtout chez des personnes âgées.

La plupart des manifestations digestives mortelles surviennent chez les personnes âgées ou affaiblies. Les manifestations digestives indésirables peuvent survenir à tout moment au cours du traitement.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l'estimation des taux.

Au cours des essais cliniques, 3549 patients arthritiques ont reçu ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol), dont 506 pendant plus de 1 an. En tout, 285 patients ont reçu ARTHROTEC 75 dans le cadre d'essais cliniques d'une durée maximale de 12 semaines.

Les effets indésirables suivants sont survenus à une fréquence de 1 % ou plus chez les patients qui recevaient un des schémas posologiques d'ARTHROTEC ou du diclofénac présentés ci‑après :

1
A50 : Arthrotec 50
2
D50 : diclofénac, 50 mg
3
A75 : Arthrotec 75
4
D75 : diclofénac, 75 mg
*
Les patients devaient avoir un ulcère pour être admis à l’étude. Il s’agit donc d’une cohorte exposée à un risque très élevé.

A501
2 f.p.j.
n = 391

A501
3 f.p.j.
n = 692

A501
2 ou 3 f.p.j.
n = 750

D502
2 ou 3 f.p.j.
n = 754

A753
2 f.p.j.*
n = 285

D754
2 f.p.j.*
n = 260

Organisme entier

Symptômes pseudo-grippaux

1,0

0,6

2,0

1,5

1,1

2,3

Douleur

0,5

1,0

0,7

0,8

4,2

1,9

Dorsalgie

0,8

0,6

1,2

1,1

3,2

3,5

Douleurs thoraciques

1,0

0,3

1,1

0,5

0,7

3,1

Fièvre

0,0

0,6

0,7

1,1

1,4

0,0

Asthénie

0,0

0,1

0,1

0,7

1,1

0,4

Myalgie

0,8

0,7

0,8

0,3

1,1

0,4

Arthralgie

0,0

0,7

0,3

0,3

2,8

3,5

Arthrose

0,0

0,1

0,3

0,0

1,4

1,2

Système cardiovasculaire

Hypertension

0,0

0,5

0,0

0,1

1,1

2,3

Œdème

0,8

0,7

0,0

0,3

1,1

1,2

Œdème déclive

0,0

0,3

0,4

0,5

1,1

0,4

Œdème des jambes

0,0

0,1

0,0

0,1

1,1

0,8

Système nerveux central

Céphalées

9,2

6,4

7,3

9,2

12,3

15,8

Étourdissements

2,6

2,0

3,5

5,3

3,9

4,2

Migraine

1,3

0,6

0,4

0,9

1,4

0,8

Paresthésie

0,3

0,3

0,7

0,7

1,1

0,4

Peau et annexes cutanées

Éruption

0,8

1,4

1,5

1,1

2,1

3,5

Prurit

1,0

0,4

1,2

0,9

2,1

1,9

Ulcération cutanée

0,0

0,0

0,1

0,0

1,1

0,4

Appareil digestif

Douleurs abdominales

19,4

19,4

23,2

19,5

24,6

24,2

Diarrhée

15,9

17,8

19,9

11,3

20,4

16,2

Dyspepsie

7,2

14,5

11,3

7,8

33,3

34,6

Nausées

10,2

10,0

11,7

6,5

14,0

9,2

Flatulence

6,1

8,7

8,0

3,1

18,2

9,2

Gastrite

2,8

2,3

3,6

6,8

7,4

13,1

Vomissements

2,6

3,3

3,1

1,3

3,9

5,4

Constipation

1,8

2,6

2,1

2,9

4,9

6,9

A501
2 f.p.j.
n = 391

A501
3 f.p.j.
n = 692

A501
2 ou 3 f.p.j.
n = 750

D502
2 ou 3 f.p.j.
n = 754

A753
2 f.p.j.*
n = 285

D754
2 f.p.j.*
n = 260

Éructations

2,6

0,3

2,0

0,8

2,1

0,4

Œsophagite

0,8

1,7

1,1

0,8

3,9

1,9

Duodénite

2,3

0,9

0,9

2,3

3,5

5,0

Reflux gastro-œsophagien

0,0

1,0

0,4

1,7

1,1

1,2

Ulcère duodénal

0,0

1,2

0,1

0,4

0,7

2,7

Ulcère gastrique

0,8

0,6

0,7

1,7

3,2

6,9

Trouble dentaire

0,3

0,6

0,0

0,0

1,1

0,8

Foie

Élévation du taux d’ALAT

0,5

0,6

0,1

0,7

2,5

2,3

Élévation du taux d’ASAT

0,5

0,4

0,0

0,5

1,1

2,3

Effets psychiatriques

Insomnie

1,3

0,4

0,9

1,2

2,5

1,9

Somnolence

0,8

0,6

0,7

0,9

1,1

0,8

Appareil respiratoire

Infection des voies respiratoires supérieures

1,0

2,7

1,1

2,1

2,8

3,8

Pharyngite

0,5

1,9

1,1

1,9

3,5

1,5

Rhinite

0,8

2,6

0,3

0,9

3,2

4,2

Sinusite

0,0

0,9

0,1

0,1

6,0

2,7

Toux

0,3

1,2

0,4

1,2

1,8

3,5

Bronchite

0,0

0,4

0,7

1,1

2,1

1,5

Dyspnée

0,3

0,4

0,4

0,7

1,4

0,4

Appareil urogénital

Ménorragie

0,9

0,6

1,3

0,0

0,0

0,5

Vaginite

0,0

0,9

0,0

0,0

1,0

1,1

Douleur périnéale, hommes

0,6

0,0

0,0

0,0

1,1

0,0

Les douleurs abdominales et la diarrhée étaient généralement transitoires et légères à modérées. Elles se sont manifestées tôt au début du traitement et ont duré plusieurs jours. En général, ces manifestations se sont résolues spontanément, sans exiger l'interruption du traitement par ARTHROTEC.

Effets indésirables moins fréquents survenus au cours des essais cliniques (< 1 %)

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez au plus 1 % des sujets recevant ARTHROTEC. Bien qu'aucun rapport de cause à effet n'ait été établi entre ARTHROTEC et ces effets, on ne peut cependant pas exclure l'existence d'un tel lien.

Organisme entier :

bouffées de chaleur, malaises et frissons

Système cardiovasculaire :

palpitations et syncope

Système nerveux central/ effets psychiatriques :

anorexie, anxiété, trouble de la concentration, dépression, hypoesthésie, trouble de l’élocution et vertiges

Peau et annexes cutanées :

œdème angioneurotique, éruptions érythémateuses, augmentation de la transpiration, urticaire et purpura

Appareil digestif :

sécheresse de la bouche, distension abdominale, ulcération œsophagienne, glossite, hématémèse, hoquet et méléna

Appareil reproducteur féminin :

trouble menstruel, saignement intermenstruel, dysménorrhée, leucorrhée, saignement vaginal, sensibilité mammaire et crampes utérines (chez la femme ménopausée, le saignement vaginal peut être lié à l’administration d’ARTHROTEC; dans pareil cas, le bilan diagnostique visera à écarter toute affection gynécologique)

Système hématologique :

leucopénie et thrombopénie

Foie :

trouble de la vésicule biliaire, bilirubinémie, anomalie de la fonction hépatique, élévation du taux de LDH, élévation du taux de phosphatases alcalines, hépatite

Métabolisme :

augmentation du taux d’azote uréique du sang et glycosurie

Appareil respiratoire :

hyperventilation et augmentation des expectorations

Sens :

otalgie, douleur oculaire, agueusie, perturbations gustatives, acouphène et vision anormale

Appareil urogénital :

dysurie et anomalies des urines

Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques

Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-épreuves de laboratoire.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les autres manifestations indésirables d’importance associées dans le temps à la prise d’ARTHROTEC et signalées depuis la mise sur le marché du produit à l’échelle mondiale sont énumérées ci-après. Comme ces manifestations sont déclarées volontairement au sein d’une population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence de manière fiable ou d’établir un lien de cause à effet avec l’exposition au produit.

Organisme entier :

Décès, fatigue, infection, sepsie

Système immunitaire :

réactions allergiques incluant anaphylaxie et œdème angioneurotique, œdème laryngé/pharyngé

Appareil cardiovasculaire :

infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, hypertension, insuffisance cardiaque, vascularite, arythmie, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, hypotension, hausse du taux de créatine phosphokinase, phlébite, extrasystoles ventriculaires, tachycardie

Système nerveux central/effets psychiatriques :

altérations de l’humeur, cauchemars, méningite aseptique, tremblements, coma, convulsions, somnolence, hyperesthésie, hypertonie, névralgie, confusion, désorientation, rêves anormaux, hallucinations, irritabilité, nervosité, paranoïa, réaction psychotique

Peau et annexes cutanées :

réactions cutanées (notamment éruption, prurit et éruption bulleuse), rares cas de réaction cutanéomuqueuse, œdème, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, acné, alopécie, ecchymoses, réaction pemphigoïde, photosensibilité, prurit anal

Appareil digestif :

pancréatite, stomatite et stomatite ulcéreuse, inflammation gastro‑intestinale, saignements gastro-intestinaux, ulcération digestive, perforation gastro-intestinale, néoplasme gastro-intestinal bénin, brûlure d’estomac, hémorroïdes, ténesme, modification de l’appétit, sécheresse buccale, dysphagie, entérite

Appareil reproducteur féminin :

contractions utérines anormales, hémorragie utérine, rupture ou perforation utérine, rétention placentaire, embolie amniotique, avortement incomplet, accouchement avant terme, mort fœtale, anomalies congénitales, baisse de fertilité chez la femme, diminution du volume de liquide amniotique, réduction de la production d’urine par le fœtus

Système hématologique :

thrombopénie, inhibition de l’agrégation plaquettaire, anémie hémolytique, agranulocytose, anémie, anémie aplasique, augmentation du temps de coagulation, ecchymoses, éosinophilie, épistaxis, leucocytose, lymphadénopathie, pancytopénie, embolie pulmonaire, saignement rectal, thrombocytémie, diminution de l’hématocrite

Foie

hépatite, hépatotoxicité, réactions hépatiques graves (nécrose hépatique, ictère, hépatite fulminante [avec ou sans ictère] et insuffisance hépatique) ayant causé la mort ou nécessité une greffe du foie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction hépatique/biliaire/pancréatique)

Sens :

vision brouillée, trouble de l’audition, amblyopie, conjonctivite, diplopie, glaucome, iritis, troubles de la sécrétion lacrymale, cécité nocturne

Appareil urogénital :

insuffisance rénale, néphrite interstitielle, glomérulonéphrite, glomérulonéphrite extramembraneuse, syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes, nécrose médullaire rénale, syndrome néphrotique, insuffisance rénale, impuissance, cystite, hématurie, fréquence mictionnelle accrue, nycturie, oligurie/polyurie, protéinurie, infection des voies urinaires

Troubles du métabolisme et

de la nutrition :

rétention hydrique, élévation du taux de phosphatases alcalines, déshydratation, goutte, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypoglycémie, hyponatrémie, œdème périorbitaire, porphyrie, variations pondérales

Appareil respiratoire :

asthme, pneumonie, dépression respiratoire

Les résultats de méta-analyses et des données pharmacoépidémiologiques indiquent que l’emploi du diclofénac, particulièrement à fortes doses, est associé à un risque accru de manifestations thrombotiques artérielles (voir l’encadré MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

Des facteurs tels que la consommation excessive d'alcool, le tabagisme et la prise concomitante d'un AINS et d'un anticoagulant ou d'un stéroïde par voie orale ont été associés à un accroissement du risque de manifestations digestives indésirables telles que l'ulcération et l'hémorragie. Par ailleurs, lors des études menées en laboratoire, le misoprostol n'a eu aucun effet significatif sur le système d'oxydase hépatique à fonction mixte lié au cytochrome P450, ce qui signifie qu'il ne devrait pas affecter la biotransformation de la théophylline, de la warfarine, des benzodiazépines ni des autres médicaments normalement métabolisés par l'intermédiaire de ce système.

La biotransformation du diclofénac s'exerce principalement sous la médiation de l'enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie. On doit user de prudence si l'on prescrit le diclofénac à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu'ils métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9, puisque la clairance métabolique plus lente chez ces patients risque d'augmenter anormalement la concentration du médicament dans le plasma. Il faut user de prudence lorsqu'on administre le diclofénac en concomitance avec un inhibiteur puissant de la CYP 2C9 (comme le sulfinpyrazone et le voriconazole), car il pourrait s'ensuivre une hausse importante des concentrations plasmatiques maximales de diclofénac et une augmentation de l'exposition au diclofénac attribuables à l'inhibition de la biotransformation du médicament. La prudence est de mise lorsqu'on prescrit ARTHROTEC avec des médicaments reconnus comme étant hépatotoxiques (p. ex., antibiotiques et antiépileptiques).

Interactions médicament-médicament

Le misoprostol a été administré en concomitance avec des médicaments appartenant à au moins 44 classes différentes, soit plus de 150 produits. On n'a fait état d'aucune interaction médicamenteuse d'importance clinique.

Acide acétylsalicylique (AAS) et autres AINS
La prise simultanée de diclofénac et d'AAS entraîne une baisse de la biodisponibilité de chacun de ces deux médicaments. L'administration concomitante d'ARTHROTEC et d'AAS est déconseillée, car l'AAS déloge le diclofénac de ses sites de liaison, causant ainsi une réduction de la concentration plasmatique, du pic plasmatique et de l'ASC du diclofénac. Le misoprostol n'influe pas sur le comportement cinétique des autres AINS comme l'ibuprofène, l'indométacine et le piroxicam. La prise concomitante d'ARTHROTEC et de tout autre AINS, y compris ceux qui sont offerts en vente libre (comme l'AAS et l'ibuprofène), à des fins analgésiques ou anti‑inflammatoires, n'est PAS recommandée, étant donné l'absence de données étayant l'obtention d'un effet bénéfique synergique et le risque de manifestations indésirables additives.

Par exception, l'AAS peut être administré à faible dose en protection cardiovasculaire, lorsqu'un autre AINS est employé comme analgésique ou anti-inflammatoire; il faut se souvenir que la prise concomitante de différents AINS est associée à des effets indésirables additifs.

Certains AINS (p. ex. l'ibuprofène) peuvent interférer avec les effets antiplaquettaires de l'AAS administré à faible dose, probablement en faisant concurrence à l'AAS pour l'accès au site actif de la cyclo-oxygénase-1.

Antiacides
Seuls les antiacides à base d'aluminium devraient être pris avec ARTHROTEC, car les antiacides à base de magnésium peuvent accroître le risque de diarrhée (voir EFFETS INDÉSIRABLES). L'administration concomitante d'antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium ou d'hydroxyde de magnésium peut ralentir l'absorption du diclofénac, sans pour autant altérer la quantité totale du médicament absorbée. La prise de fortes doses d'antiacides réduit la disponibilité globale de l'acide de misoprostol.

Anticoagulants
Les résultats de nombreuses études montrent que l'emploi concomitant d'AINS et d'anticoagulants accroît le risque d'effets digestifs indésirables tels que l'ulcération et l'hémorragie. Durant les études pharmacodynamiques, on n'a observé aucune potentialisation de l'effet des anticoagulants après l'administration concomitante de ces agents et de diclofénac. Cependant, il est établi que d'autres AINS interagissent avec les anticoagulants. Bien que les travaux de recherche clinique semblent montrer que le diclofénac n'affecte pas les effets des anticoagulants, on a rapporté des cas isolés d'augmentation du risque d'hémorragie à la suite de l'administration simultanée de diclofénac et de nicoumalone. La prudence est donc recommandée ainsi que la réalisation fréquente d'analyses de laboratoire visant à vérifier si la réponse à l'anticoagulothérapie se maintient. En outre, comme les prostaglandines jouent un rôle important dans l'hémostase et que les AINS influent sur la fonction plaquettaire, il faut surveiller étroitement la prise concomitante d'ARTHROTEC et de warfarine afin d'assurer qu'aucun réglage de la dose d'anticoagulant ne s'impose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil circulatoire – Anticoagulants).

Antihypertenseurs
Les AINS peuvent atténuer l'effet des diurétiques et d'autres antihypertenseurs, dont les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les bêtabloquants.

L'association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou d'un diurétique avec un AINS peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, d'insuffisance rénale aiguë et d'hyperkaliémie. Dans une telle situation, on doit surveiller plus étroitement la tension artérielle et la fonction rénale (y compris les électrolytes), car la tension artérielle peut s'accroître de façon marquée. Les patients déshydratés et les personnes âgées dont la fonction rénale est amoindrie pourraient être particulièrement en proie à ces complications.

Antiplaquettaires (y compris l'AAS)
En raison de l'inhibition de la fonction plaquettaire, il y a risque accru d'hémorragie lorsqu'un antiplaquettaire est administré en concomitance avec un AINS, y compris ARTHROTEC (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil circulatoire Effets antiplaquettaires).

Contraceptifs oraux
On ne dispose d'aucune donnée sur les interactions médicamenteuses entre ARTHROTEC et les contraceptifs oraux.

Cyclosporine et tacrolimus
L'administration concomitante avec la cyclosporine fait doubler l'exposition générale au diclofénac. Il est prudent d'amorcer le traitement à la plus faible dose de diclofénac/misoprostol et de surveiller étroitement l'apparition de signes de toxicité. La prise concomitante de cyclosporine ou de tacrolimus et d'un AINS peut également accroître les effets néphrotoxiques de la cyclosporine ou du tacrolimus, en raison des effets de l'AINS sur les prostaglandines rénales. L'administration concomitante d'ARTHROTEC et de cyclosporine ou de tacrolimus impose une surveillance de la fonction rénale.

Digoxine
Le diclofénac pouvant faire augmenter les concentrations plasmatiques de la digoxine, il faut surveiller ces dernières pour déceler toute intoxication par ce médicament. Un ajustement de la dose de digoxine pourrait être nécessaire pendant le traitement par ARTHROTEC.

Diurétiques et antihypertenseurs
Selon les résultats des études cliniques et les données de pharmacovigilance, les AINS peuvent atténuer l'effet des diurétiques. L'emploi concomitant d'ARTHROTEC et de diurétiques d'épargne potassique peut causer une augmentation de la kaliémie, d'où la nécessité de doser le potassium sérique. En présence d'hypertension artérielle essentielle, le diclofénac peut entraîner une diminution de l'effet antihypertensif de l'hydrochlorothiazide et des inhibiteurs de l'ECA. L'administration concomitante d'ARTHROTEC et d'inhibiteurs de l'ECA pourrait entraîner une altération de la fonction rénale.

Glucocorticoïdes
Les résultats de certaines études ont montré que la prise simultanée d'un AINS et d'un glucocorticoïde par voie orale entraîne une augmentation du risque d'effets digestifs indésirables tels que l'ulcération et l'hémorragie, surtout chez la personne âgée de plus de 65 ans.

Hypoglycémiants oraux
Le diclofénac n'influe pas sur la biotransformation du glucose chez le sujet sain, et on n'a observé aucune potentialisation de l'effet des hypoglycémiants oraux après l'administration simultanée de ces agents et de diclofénac durant les études pharmacodynamiques. Cependant, comme il a été démontré que d'autres AINS interagissent avec les hypoglycémiants oraux, il faut administrer ARTHROTEC avec prudence au patient qui reçoit de l'insuline ou un hypoglycémiant oral.

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine

L'administration concomitante d'un AINS et d'un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine peut accroître le risque d'ulcération et d'hémorragie digestives (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil digestif).

Lithium
L'administration concomitante de diclofénac et de lithium entraîne l'augmentation du taux plasmatique de lithium par ralentissement de l'élimination rénale du lithium. Pour parer à la toxicité éventuelle du lithium, il peut être nécessaire de régler la dose de cet agent durant le traitement par ARTHROTEC.

Méthotrexate
L'administration concomitante de méthotrexate et de diclofénac peut donner lieu à une augmentation du taux plasmatique de méthotrexate, et de rares cas de néphrotoxicité mortelle ont été rapportés. Il faut donc administrer ARTHROTEC avec prudence au patient qui reçoit du méthotrexate.

Phénytoïne
Lorsqu'on administre le diclofénac en concomitance avec la phénytoïne, une surveillance étroite des concentrations plasmatiques de phénytoïne est recommandée en raison du risque d'augmentation de celles-ci.

Sulfinpyrazone
L'administration concomitante de diclofénac et de sulfinpyrazone peut entraîner une hausse importante des concentrations plasmatiques maximales de diclofénac et une augmentation de l'exposition au diclofénac attribuables à l'inhibition de la biotransformation du médicament.

Voriconazole
Le voriconazole a causé des élévations de la Cmax et de l'ASC du diclofénac (50 mg, dose unique) de 114 % et de 78 %, respectivement.

Interactions médicament-aliment

On n'a pas établi si le médicament interagissait avec certains aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n'a pas établi si le médicament interagissait avec certaines herbes médicinales.

Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Le diclofénac allonge le temps d'agrégation plaquettaire, mais il est sans effet sur le temps de saignement, le temps de Quick et l'activité du fibrinogène plasmatique ou des facteurs V, VII, VIII, IX, X, XI et XII. On a rapporté des variations statistiquement significatives des temps de Quick et de céphaline chez des volontaires sains, mais ces variations étaient en moyenne inférieures à 1 seconde, dans les deux cas, et il est peu probable qu'elles soient importantes sur le plan clinique.

Effets du médicament sur le style de vie

Le tabagisme et la consommation d'alcool sont déconseillés pendant un traitement par ARTHROTEC, car ils accroissent le risque de manifestations cardiovasculaires et le risque de manifestations digestives, respectivement. Les patients qui éprouvent des troubles visuels, des étourdissements, des vertiges, de la somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central pendant le traitement par ARTHROTEC doivent éviter de conduire un véhicule automobile ou de faire fonctionner une machine.

Posologie Et Mode D’administration

Considérations posologiques

Personnes âgées : Il faut réduire la posologie à la plus faible dose permettant de maîtriser les symptômes et surveiller étroitement l'état du patient, en ajustant la posologie au besoin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières – Personnes âgées).

Maladie cardiovasculaire ou facteurs de risque cardiovasculaire : L'emploi d'ARTHROTEC (diclofénac sodique) n'est pas recommandé chez les patients qui sont déjà atteints d'une maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque congestive des classes II à IV de la NYHA, cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique), d'une maladie vasculaire cérébrale, d'hypertension non maîtrisée, ou qui présentent des facteurs de risque cardiovasculaire (p. ex., hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme). Ces patients ne doivent être traités par ARTHROTEC qu'après une évaluation attentive de leur cas (voir l'encadré de la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale : Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée, il faut envisager d'administrer la plus faible dose d'ARTHROTEC et surveiller étroitement l'état du patient (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale). ARTHROTEC est contre-indiqué dans les cas d'insuffisance rénale marquée (clairance estimée de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance hépatique : Si ARTHROTEC doit être administré en présence d'insuffisance hépatique légère ou modérée, il faut surveiller étroitement l'état du patient (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction hépatique/biliaire/pancréatique). ARTHROTEC est contre‑indiqué dans les cas d'insuffisance hépatique marquée ou d'hépatopathie évolutive (voir CONTRE-INDICATIONS). La biotransformation du diclofénac s'exerce principalement sous la médiation de l'enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie. On doit user de prudence si l'on prescrit le diclofénac à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu'ils métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9 (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Aperçu). La prudence est de mise lorsqu'on prescrit ARTHROTEC avec des médicaments reconnus comme étant hépatotoxiques (p. ex., antibiotiques et antiépileptiques).

Posologie recommandée et réglage posologique

ARTHROTEC ne doit être utilisé qu'à la dose efficace la plus faible chez chaque patient (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La dose quotidienne recommandée d'ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol) pour le traitement par voie orale des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrose est de 100 mg, fractionnés en deux prises (50 mg 2 f.p.j.) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire)

La dose quotidienne maximale recommandée est de 100 mg.

Il faut avaler les comprimés ARTHROTEC en entier, immédiatement après un repas ou avec une collation ou du lait.

Dose oubliée

Si on oublie de prendre une dose d'ARTHROTEC, il faut simplement prendre la dose suivante à l'heure habituelle, sans la doubler pour compenser la dose oubliée.

Surdosage

Diclofénac sodique

Les rapports de surdosage de diclofénac recueillis à l'échelle mondiale portent sur 27 cas. Dans 10 cas, le patient n'avait pris que du diclofénac; tous les patients se sont rétablis. La plus forte dose de diclofénac, soit 2,5 g, a été prise par un homme de 20 ans qui a par la suite été frappé d'insuffisance rénale aiguë, qu'on a traité par dialyse et qui s'est rétabli en 2 jours. La deuxième plus forte dose, soit 2,35 g, a été prise par une adolescente de 17 ans, qui a présenté des vomissements et de la somnolence. Enfin, une femme, dont l'âge n'a pas été précisé, a pris une dose de 2,0 g de diclofénac, mais n'a éprouvé aucun symptôme particulier.

Il n'existe pas d'antidote spécifique du diclofénac. En cas de surdosage, on doit empêcher l'absorption de cet agent le plus vite possible en provoquant le vomissement, en réalisant un lavage gastrique ou en administrant du charbon activé.

Il faut prendre des mesures de soutien et appliquer un traitement symptomatique en cas de complications telles que la somnolence, la confusion, l'hypotonie générale, l'hypotension, l'insuffisance rénale, les convulsions, l'irritation du tube digestif et la dépression respiratoire. On peut aussi envisager le recours à des mesures visant à accélérer l'élimination du produit (diurèse forcée, hémoperfusion, dialyse), mais ces mesures peuvent être d'une utilité limitée en raison de la forte affinité du médicament pour les protéines plasmatiques et de son importante biotransformation (99 % de la dose de diclofénac et près de 90 % de l'acide de misoprostol se lient aux protéines).

Misoprostol

La dose de misoprostol toxique pour l'humain n'a pas été établie. Des doses cumulées de 1600 µg/jour ont été tolérées sans causer d'autres symptômes que des malaises digestifs.

La sédation, les tremblements, les convulsions, la dyspnée, les douleurs abdominales, la diarrhée, la fièvre, les palpitations, l'hypotension et la bradycardie sont des signes cliniques pouvant témoigner d'un surdosage. Le traitement doit viser les symptômes et comprendre des mesures de soutien.

On ignore si l'acide de misoprostol peut être éliminé par la dialyse. Le misoprostol étant métabolisé comme un acide gras, il est toutefois peu probable que la dialyse constitue un traitement approprié en cas de surdosage.

L'administration par voie orale de charbon activé peut contribuer à réduire l'absorption du diclofénac et du misoprostol.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d'action

ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol) est constitué d'un anti‑inflammatoire non stéroïdien (AINS) associé à un analogue synthétique de la prostaglandine E1 cytoprotecteur.
Le diclofénac inhibe la synthèse des prostaglandines en s'opposant à l'action de la prostaglandine‑synthétase. Cette inhibition pourrait expliquer en partie ses effets thérapeutiques aussi bien qu'indésirables. Il a été démontré que le misoprostol inhibe la sécrétion d'acide gastrique, tant basale que stimulée. De plus, après un traitement par le misoprostol, on a observé des augmentations de l'irrigation sanguine de la muqueuse gastrique, de la sécrétion de bicarbonate dans le duodénum et de la production de mucus gastrique. On ne sait pas si la capacité du misoprostol à prévenir les ulcères gastriques et duodénaux est due à son effet antisécrétoire, à son effet cytoprotecteur ou à ces deux facteurs à la fois.

Pharmacocinétique

Les caractéristiques pharmacocinétiques du diclofénac et du misoprostol administrés seuls sont semblables à celles observées après l'administration concomitante de ces deux agents sous forme de comprimés séparés ou de comprimés ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol). On n'a observé aucune interaction pharmacocinétique entre ces deux médicaments après l'administration de doses uniques ou multiples.

L'administration de doses répétées d'ARTHROTEC n'a donné lieu à aucune accumulation de diclofénac ou d'acide de misoprostol dans le plasma.

Tableau 1. Résumé des valeurs pharmacocinétiques moyennes pour ARTHROTEC
*
D : diclofénac; M : acide de misoprostol

 

Cmax

ASC

Tmax

D*
(µg/mL)

M*
(pg/mL)

D
(
µg•h/mL)

M
(
pg•h/mL)

D
(h)

M
(h)

ARTHROTEC 50 – dose unique

Hommes en bonne santé

n = 36

1,13

136

1,63
(ASC0-24)

238
(ASC0-4)

3,9

0,87

ARTHROTEC 75 – dose unique

Hommes et femmes en bonne santé

n = 35

2,03

304

2,77
(ASC0-12)

177
(ASC0-4)

1,96

0,26

Absorption

Le diclofénac administré par voie orale est rapidement et presque entièrement absorbé.
Le misoprostol administré par voie orale est également absorbé rapidement et dans une large mesure.

La biodisponibilité du diclofénac et du misoprostol consécutive à la prise d'aliments est comparable, que ces agents soient associés dans ARTHROTEC ou pris séparément. Le Tmax du diclofénac et du misoprostol s'allonge d'environ 50 % et 100 %, respectivement, tandis que leur Cmax diminue d'environ 25 % et 50 %, respectivement. L'ASC du diclofénac diminue d'environ 60 %, alors qu'elle augmente d'à peu près 25 % dans le cas du misoprostol.

Distribution

Le diclofénac se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion élevée, mais de manière réversible. Après l'administration de comprimés entérosolubles, le taux de diclofénac plasmatique varie considérablement d'un sujet à un autre et chez un même sujet, particulièrement lorsque les comprimés sont pris avec des aliments. Cependant, il existe une relation linéaire entre le taux plasmatique et la dose administrée, et le médicament ne s'accumule pas si on respecte la fréquence d'administration recommandée.

Le taux plasmatique d'acide de misoprostol varie beaucoup, mais il existe une relation linéaire entre le taux moyen et la prise de doses uniques allant de 200 à 400 µg. On n'a noté aucune accumulation au cours des études comportant l'administration de doses multiples, et l'état d'équilibre plasmatique a été atteint dans un délai de 2 jours.

Biotransformation

La biotransformation du diclofénac s'exerce principalement sous la médiation de l'enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie. Le diclofénac subit des hydroxylations et méthoxylations simples et multiples, produisant les dérivés 3'-, 4'-, 5-hydroxy, 4'-5-hydroxy et 3'-hydroxy-4'-méthoxy. Ces métabolites phénoliques sont largement inactifs et (avec la molécule mère) sont pour la plus grande partie transformés en dérivés glucuroconjugués.

Le misoprostol est rapidement métabolisé en acide de misoprostol.

Excrétion

La demi-vie du diclofénac varie entre 1 et 2 heures. De 40 % à 60 % du médicament et de ses métabolites sont éliminés dans l'urine et le reste, dans la bile.
L'acide de misoprostol est rapidement éliminé (demi-vie d'élimination d'environ 30 minutes). Environ 70 % de la dose de misoprostol sont excrétés dans l'urine, principalement sous forme de métabolites biologiquement inactifs.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées

Le comportement cinétique et la biotransformation du diclofénac ne semblent pas affectés par l'âge.
L'ASC de l'acide de misoprostol augmente d'environ 40 % chez la personne âgée.

Métaboliseurs lents de la CYP 2C9

La biotransformation du diclofénac s'exerce principalement sous la médiation de l'enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie. On doit user de prudence si l'on prescrit le diclofénac à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu'ils métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9 (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Aperçu).

Insuffisance hépatique

Le comportement cinétique et la biotransformation du diclofénac ne semblent pas affectés par la présence d'une atteinte hépatique.

Le misoprostol n'a pas d'effet sur le système d'oxydase hépatique à fonction mixte lié au cytochrome P450 chez les animaux. Lors d'une étude menée auprès de patients qui présentaient une insuffisance hépatique légère ou modérée, les valeurs moyennes pour l'ASC et la Cmax de l'acide de misoprostol étaient environ le double des valeurs moyennes observées chez les sujets sains. Les plus fortes valeurs pour l'ASC et la Cmax de l'acide de misoprostol ont été obtenues chez les trois patients qui montraient les valeurs les plus faibles pour la clairance de la phénazone et du vert d'indocyanine.

Insuffisance rénale

Aucune variation de la pharmacocinétique du diclofénac (50 mg administrés par voie intraveineuse) n'a été décelée lors d'études menées auprès de patients présentant une insuffisance rénale (N = 5, clairance de la créatinine : de 3 à 42 mL/min). Chez ces patients, l'ASC et la vitesse d'élimination du médicament étaient comparables à celles observées chez les personnes en bonne santé.

Par suite de l'administration de misoprostol par voie orale, on n'a pas observé de différence notable quant au comportement pharmacocinétique du médicament entre le patient atteint d'insuffisance rénale légère ou modérée et le sujet sain. Cependant, la Cmax, l'ASC et le t1/2 de l'acide de misoprostol ont été environ 2 fois plus élevés chez le patient anurique que chez le sujet sain.

Stabilité Et Conservation

Conserver à une température de 15 à 25 °C, à l’abri de la chaleur et de l’humidité.

Présentation, Composition Et Conditionnement

Les comprimés ARTHROTEC 50 (diclofénac sodique et misoprostol), blancs à blanchâtres, ronds et biconvexes, portent l’inscription « SEARLE » au-dessus du nombre « 1411 » sur un côté et 4 lettres « A » disposées en cercle sur le pourtour de l’autre côté, dont le centre est gravé du nombre « 50 ». Chaque comprimé est constitué d’un noyau entérosoluble contenant 50 mg de diclofénac sodique et enrobé d’une couche extérieure contenant 200 µg de misoprostol. Flacons de 250 comprimés.

Les comprimés ARTHROTEC 75, blancs à blanchâtres, ronds et biconvexes, portent l’inscription « SEARLE » au-dessus du nombre « 1421 » sur un côté et 4 lettres « A » disposées en cercle sur le pourtour de l’autre côté dont le centre est gravé du nombre « 75 ». Chaque comprimé est constitué d’un noyau entérosoluble contenant 75 mg de diclofénac sodique et enrobé d’une couche extérieure contenant 200 µg de misoprostol. Flacons de 250 comprimés.

Ingrédients non médicinaux

ARTHROTEC 50 et ARTHROTEC 75 contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : huile de ricin hydrogénée, cellulose microcristalline, silice colloïdale, amidon de maïs, crospovidone, hypromellose, lactose, stéarate de magnésium, copolymère d’acide méthacrylique, povidone K‑30, hydroxyde de sodium, talc, citrate d’éthyle.

 

Numéro de contrôle : 202618
26 mai 2017

Nouveautés

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