ARTHROTEC (diclofénac sodique, misoprostol)

ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol) est indiqué pour :

• le soulagement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrose, à titre de traitement de courte ou de longue durée.

Dans le présent document, l'abréviation « AINS » désigne les termes « anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs » et « anti-inflammatoires non stéroïdiens du sous-groupe des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) », à moins d'indication contraire.

Le diclofénac, particulièrement aux doses les plus élevées, est associé à un risque accru de complications cardiovasculaires graves, comparable à celui qui est associé aux inhibiteurs de la COX‑2 et à l'ibuprofène à forte dose. Chez les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, (y compris une cardiopathie ischémique, une maladie vasculaire cérébrale et/ou une insuffisance cardiaque congestive des classes II à IV de la NYHA), il convient d'envisager d'abord des démarches thérapeutiques excluant la prise d'AINS, particulièrement les inhibiteurs de la COX‑2, l'ibuprofène et le diclofénac (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Chez les patients présentant une vulnérabilité accrue aux effets indésirables digestifs, il convient d'envisager d'abord des stratégies de prise en charge qui excluent l'utilisation d'AINS (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

ARTHROTEC ne doit être utilisé qu'à la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible, afin de réduire au minimum le risque de complications cardiovasculaires et gastro-intestinales (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

ARTHROTEC étant un AINS, il ne traite PAS la maladie et n'empêche pas sa progression.
ARTHROTEC, en tant qu'AINS, ne fait que soulager les symptômes de la maladie et réduire l'inflammation, tant que le patient continue à le prendre.

Personnes âgées (> 65 ans)
Les données d'essais cliniques et de pharmacovigilance portent à croire que l'utilisation chez les personnes âgées est associée à des différences sur le plan de l'innocuité et de l'efficacité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Enfants (< 18 ans)
L'emploi d'ARTHROTEC chez les enfants est déconseillé (voir CONTRE-INDICATIONS).

Généralités

Les patients frêles ou affaiblis pourraient moins bien tolérer les effets indésirables de leur traitement; des précautions particulières doivent par conséquent être prises lorsqu'on traite cette population. Pour réduire au minimum le risque d'effet indésirable, il faut prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible. Comme c'est le cas avec les autres AINS, il faut être prudent lorsqu'on traite une personne âgée, celle-ci risquant davantage de présenter une atteinte rénale, hépatique ou cardiaque. On devrait privilégier d'autres formes de traitement que les AINS chez les patients très exposés à ce type de risque.

L'emploi concomitant de diclofénac/misoprostol et d'autres AINS, à l'exception de faibles doses d'AAS en prophylaxie cardiovasculaire, n'est PAS recommandé en raison de l'absence de toute preuve démontrant un effet bénéfique synergique et du risque d'effets indésirables additifs, y compris des ulcères du tube digestif et des hémorragies digestives (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament‑médicament – Acide acétylsalicylique [AAS] et autres AINS).

Comme c'est le cas pour d'autres anti-inflammatoires, ARTHROTEC peut masquer les signes habituels d'infection, tels que la fièvre.

Cancérogénicité et mutagénicité

Voir TOXICOLOGIE.

Système cardiovasculaire

Le diclofénac est associé à une augmentation du risque de complications thrombotiques cardiovasculaires graves (p. ex., infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) pouvant être mortelles.Ce risque accru est comparable à celui qui est associé aux inhibiteurs de la COX‑2 et à l'ibuprofène à forte dose. Le risque de complications thrombotiques cardiovasculaires graves peut s'élever dès le début du traitement et continuer d'augmenter de pair avec la durée du traitement. Le risque peut augmenter en fonction de la dose. Les patients atteints de maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque plus élevé.

Les résultats de méta-analyses d'essais cliniques avec répartition aléatoire ayant comparé plusieurs AINS portent à croire que le diclofénac, particulièrement à doses élevées, est associé à un risque accru de manifestations cardiovasculaires comparable à celui qui est associé aux inhibiteurs de la COX-2 et à l'ibuprofène à forte dose. Les résultats d'études d'observation d'envergure menées auprès de la population générale corroborent aussi ces observations. Des études d'observation ont montré que le risque de complications thrombotiques cardiovasculaires s'est élevé dès les premières semaines du traitement. Ce risque a augmenté de pair avec la durée du traitement par un AINS. L'augmentation relative du risque de complications thrombotiques cardiovasculaires graves durant un traitement par un AINS semble être similaire chez les patients qui présentent une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire et chez ceux qui n'en présentent pas. Cependant, chez ceux qui présentaient une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire durant le traitement, le risque absolu d'accidents thrombotiques cardiovasculaires graves était plus élevé, compte tenu de leur taux initial plus élevé.

Comme les risques cardiovasculaires liés à l'emploi du diclofénac peuvent augmenter en fonction de la dose et de la durée de l'exposition, il faut prescrire la dose efficace la plus faible durant la plus courte période possible. La nécessité du soulagement symptomatique chez le patient de même que sa réponse au traitement doivent être réévaluées régulièrement.

Les patients doivent demeurer attentifs aux signes et aux symptômes de manifestations thrombotiques artérielles graves (p. ex. douleur thoracique, essoufflement, faiblesse, troubles de l'élocution), qui peuvent se manifester sans signes avant-coureurs. On doit aviser les patients de consulter immédiatement un médecin le cas échéant.

L'emploi d'un AINS, comme ARTHROTEC, peut provoquer une hypertension ou aggraver une hypertension existante, ce qui peut accroître le risque de manifestations cardiovasculaires, tel que décrit ci-après. Par conséquent, une surveillance régulière de la tension artérielle s'impose. Il faut envisager l'arrêt du traitement par ARTHROTEC si l'hypertension apparaît ou s'aggrave.

L'emploi d'un AINS, comme ARTHROTEC, peut provoquer une rétention liquidienne et un œdème, et pourrait exacerber une insuffisance cardiaque par le jeu d'un mécanisme rénal (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydro-électrolytique).

On doit faire preuve de prudence lorsqu'on prescrit ARTHROTEC à des patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie vasculaire cérébrale ou de néphropathie, tels que ceux qui sont mentionnés ci‑après (liste NON exhaustive) :

• hypertension
• dyslipidémie/hyperlipidémie
• diabète
• insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV de la NYHA)
• cardiopathie ischémique
• artériopathie périphérique
• tabagisme
• clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/s
• infarctus aigu du myocarde, antécédents d'infarctus du myocarde et/ou angine de poitrine
• accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et/ou cécité monoculaire transitoire

S'il y a lieu, ces patients ne doivent être traités qu'après une évaluation attentive de leur cas (voir l'encadré de la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Système endocrinien/métabolisme

Le traitement par les AINS comporte un risque d'hyperkaliémie, surtout chez les sujets atteints d'affections telles que le diabète ou l'insuffisance rénale, chez les patients âgés ou chez ceux qui reçoivent en concomitance des bêtabloquants, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou certains diurétiques. On recommande des dosages périodiques des électrolytes sériques durant un traitement de longue durée, surtout chez les personnes exposées à un tel risque.

Corticoïdes
ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol) n'est PAS un substitut des corticoïdes. Il ne permet PAS de traiter l'insuffisance corticosurrénalienne. L'arrêt brusque d'un traitement par un corticoïde peut exacerber les manifestations d'une maladie répondant à la corticothérapie. Si on doit interrompre la corticothérapie chez un patient qui suit un traitement de longue durée, on doit prendre soin d'y aller graduellement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament – Glucocorticoïdes).

Appareil digestif

La présence de misoprostol dans le produit peut offrir une protection contre les effets nocifs de l'autre composant, le diclofénac, sur la muqueuse.

Toutefois, des effets toxiques importants d'ordre digestif, parfois graves et occasionnellement mortels, tels que l'ulcération gastroduodénale/duodénale, l'inflammation, la perforation, l'obstruction et l'hémorragie digestives, peuvent se produire à n'importe quel moment, en présence ou en l'absence de symptômes, durant le traitement par un AINS, y compris ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol). La prudence est de rigueur lorsqu'on administre un AINS, y compris ARTHROTEC, à des patients ayant des antécédents de troubles gastro‑intestinaux ou une affection gastro‑intestinale évolutive, comme une ulcération, des saignements ou une affection inflammatoire. La plupart des cas de mortalité rapportés spontanément à la suite de réactions digestives sont survenus chez des sujets âgés ou affaiblis, de sorte que le traitement de cette population par des AINS mérite une attention toute particulière. Pour réduire au minimum le risque de réaction digestive grave, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible. On devrait privilégier d'autres formes de traitement que les AINS chez les patients très exposés à ce type de risque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières – Personnes âgées).

Des troubles digestifs bénins, comme la dyspepsie, sont courants et peuvent également se manifester en tout temps. Le médecin doit donc être vigilant à l'égard des ulcérations et des saignements chez les patients traités par des AINS, même en l'absence d'antécédents de symptômes digestifs.

On recommande d'informer les patients des signes et des symptômes d'une réaction toxique digestive grave et de leur indiquer de cesser la prise d'ARTHROTEC et de consulter immédiatement un médecin s'ils en observent l'apparition. Puisqu'une ulcération ou une hémorragie gastro-intestinales graves peuvent se produire en l'absence de symptômes avant‑coureurs, le médecin doit effectuer le suivi du traitement de longue durée en réalisant le dosage périodique de l'hémoglobine et en surveillant avec vigilance les signes et symptômes d'ulcération et d'hémorragie.

La pertinence d'une surveillance périodique par des épreuves de laboratoire n'a PAS été démontrée, pas plus qu'elle n'a fait l'objet d'une évaluation appropriée. La plupart des patients qui éprouvent une manifestation grave touchant le tube digestif supérieur au cours du traitement par un AINS ne présentent pas de symptômes. On a établi qu'environ 1 % des patients traités durant 3 à 6 mois et environ 2 à 4 % de ceux traités durant 1 an subissent des ulcères, des hémorragies macroscopiques ou des perforations au niveau du tube digestif supérieur attribuables aux AINS. Cette tendance se maintient avec la poursuite du traitement; la probabilité de manifestation digestive grave augmente donc avec la durée du traitement. Néanmoins, le traitement de courte durée n'est pas pour autant dénué de risques.

Il faut user de prudence lorsqu'on prescrit ARTHROTEC à des patients ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal/duodénal ou d'hémorragie digestive, car ces personnes, lorsqu'elles prennent un AINS, sont exposées à un risque d'hémorragie digestive plus de 10 fois supérieur à celui des patients qui ne présentent ni l'un ni l'autre de ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque d'ulcération et d'hémorragie digestives, mentionnons l'infection à Helicobacter pilori, le vieillissement, le traitement prolongé par un AINS, une consommation excessive d'alcool, le tabagisme, l'appartenance au sexe féminin, un mauvais état de santé général et l'emploi concomitant d'un médicament appartenant à l'une des classes suivantes :

• anticoagulants (p. ex., la warfarine);
• antiplaquettaires (p. ex., l'AAS, le clopidogrel);
• corticoïdes pour administration orale (p. ex., la prednisone);
• inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (p. ex., le citalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline).

En cas d'ulcération présumée ou confirmée, ou d'hémorragie digestive, il faut cesser immédiatement le traitement par ARTHROTEC, entreprendre un traitement approprié et mettre le patient sous étroite surveillance. Jusqu'à présent, aucune étude n'a permis de cerner un groupe quelconque de patients nullement exposés au risque d'ulcération ou d'hémorragie. Les résultats des études réalisées jusqu'à présent indiquent par ailleurs que tous les AINS peuvent avoir des effets indésirables sur le tube digestif. Bien qu'on ne dispose toujours pas de données faisant nettement état de différences relatives au risque entre les divers AINS, il est possible que de telles différences soient démontrées dans l'avenir.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS peuvent entraîner des signes ou des symptômes urinaires persistants (douleur vésicale, dysurie, fréquence mictionnelle accrue), une hématurie ou une cystite. Ces signes et symptômes peuvent se manifester à tout moment du traitement et, dans certains cas, ils se sont aggravés avec sa poursuite. Si de telles manifestations surviennent chez un patient traité par ARTHROTEC (diclofénac sodique et misoprostol), on doit, en l'absence d'une autre explication, mettre immédiatement fin au traitement et vérifier si cette mesure provoque la disparition des signes et symptômes. Cette mesure doit précéder tout examen urologique ou traitement.

Chez la femme ménopausée, le saignement vaginal peut être lié à l'administration d'ARTHROTEC. Dans pareil cas, le bilan diagnostique visera à écarter toute affection gynécologique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Appareil circulatoire

Les AINS inhibant la biosynthèse des prostaglandines entravent à des degrés variables la fonction plaquettaire. Par conséquent, les patients chez qui un tel effet pourrait avoir des conséquences fâcheuses (p. ex., les patients qui prennent des anticoagulants, les patients hémophiles ou ceux qui présentent des troubles plaquettaires) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lorsqu'ils reçoivent ARTHROTEC.

Anticoagulants
L'emploi concomitant d'AINS, y compris le diclofénac/misoprostol, et d'anticoagulants accroît le risque d'hémorragie (digestive ou non) et commande la prudence. Lorsqu'ARTHROTEC est administré avec des anticoagulants, il faut surveiller étroitement l'effet de ces derniers (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Il est possible qu'une augmentation des saignements se produise en dépit de la surveillance du RIN pendant le traitement.

Effets antiplaquettaires
Les AINS inhibent l'agrégation plaquettaire et peuvent prolonger le temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l'AAS, leur effet sur la fonction plaquettaire est quantitativement moins prononcé, de plus courte durée et réversible. Le misoprostol n'exacerbe pas les effets du diclofénac sur la fonction plaquettaire.

L'efficacité d'ARTHROTEC et des autres AINS en tant qu'agents antiplaquettaires n'ayant pas été démontrée, ces agents ne doivent PAS être substitués à l'AAS ou à d'autres agents antiplaquettaires en prophylaxie des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Il ne faut par conséquent PAS interrompre un traitement antiplaquettaire (p. ex., par l'AAS) en cours. Selon certaines données, l'utilisation d'un AINS avec l'AAS peut atténuer de façon marquée les effets cardioprotecteurs de l'AAS (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES –
Interactions médicament-médicament – Acide acétylsalicylique [AAS] et autres AINS).

L'administration concomitante d'ARTHROTEC et de faibles doses d'AAS augmente le risque d'ulcération du tube digestif et de complications connexes.

Dyscrasies sanguines
Des cas d'agranulocytose et d'anémie hémolytique, parfois graves, ont été signalés chez des patients recevant du diclofénac sodique ou du diclofénac/misoprostol.

La survenue d'autres dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombopénie et l'anémie aplasique) associées à l'emploi des AINS est rare, mais peut avoir des conséquences néfastes.

Une anémie peut parfois être observée chez les patients qui reçoivent des AINS, dont ARTHROTEC. Cette manifestation peut être due à une rétention liquidienne, une perte de sang dans le tube digestif ou un effet sur l'érythropoïèse qui n'a pas été complètement décrit. Les patients qui reçoivent un traitement prolongé par un AINS, y compris ARTHROTEC, doivent faire vérifier leur taux d'hémoglobine ou leur hématocrite s'ils présentent des signes ou des symptômes d'anémie.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

À l'instar des autres AINS, ARTHROTEC peut entraîner une augmentation limite des taux d'une ou de plusieurs enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines) chez jusqu'à 15 % des patients. Au fil du traitement, ces anomalies peuvent s'aggraver, rester pratiquement inchangées ou disparaître. Au cours d'essais cliniques d'une durée de 4 à 12 semaines, on a observé des élévations d'importance clinique des taux d'ALAT et (ou) d'ASAT (portant ces taux à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) chez au plus 2,5 % des patients qui recevaient le diclofénac en association avec du misoprostol ou un placebo. Dans le cadre d'un essai clinique important où des patients ont reçu du diclofénac pendant 18 mois en moyenne, on a observé des hausses des taux d'ALAT ou d'ASAT, portant ces taux à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale chez 3,1 % des patients, et à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale chez 1,3 % des patients. Ces hausses sont en général survenues en l'espace de 1 à 6 mois. Cependant, des manifestations hépatiques d'importance clinique entraînant des hospitalisations se sont produites à différents moments de l'étude, et pas nécessairement au début du traitement. De plus, des élévations plus marquées des transaminases ont été détectées lors d'examens de routine, avant que les patients deviennent symptomatiques (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, des cas d'hépatotoxicité causée par le diclofénac ont été signalés durant le premier mois de traitement et, parfois, lors des deux premiers mois, mais ils peuvent survenir n'importe quand pendant le traitement. En présence de signes ou de symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique ou d'anomalies des taux d'enzymes hépatiques pendant le traitement par ARTHROTEC, il faut mener les examens nécessaires afin de détecter toute réaction hépatique plus grave. On a aussi signalé des réactions hépatiques graves, dont l'ictère, l'hépatite fulminante (avec et sans ictère), la nécrose hépatique et l'insuffisance hépatique, dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Dans certains cas, ces réactions se sont soldées par la mort ou ont nécessité une greffe de foie.

On recommande aux médecins de mesurer périodiquement le taux de transaminases chez les patients traités par ARTHROTEC, car une hépatotoxicité peut survenir sans symptômes distinctifs. Des réactions hépatiques graves peuvent se produire n'importe quand durant le traitement par le diclofénac. Bien que de telles réactions soient rares, il faut cesser immédiatement le traitement par ARTHROTEC dès qu'une anomalie fonctionnelle hépatique persiste ou s'aggrave, que des signes ou des symptômes cliniques évocateurs d'une hépatopathie apparaissent (p. ex., ictère), ou que des manifestations généralisées surviennent (p. ex., éosinophilie, éruption cutanée, etc.).

Pour réduire au minimum le risque d'aggravation d'une atteinte hépatique entre le dosage des transaminases, les médecins doivent informer les patients des signes et des symptômes avant-coureurs d'hépatotoxicité (nausée, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, ictère, sensibilité au niveau du quadrant supérieur droit et symptômes « pseudogrippaux ») et leur indiquer les mesures à prendre s'ils se manifestent. ARTHROTEC est contre‑indiqué dans les cas d'insuffisance hépatique marquée ou d'hépatopathie évolutive. Si l'emploi d'ARTHROTEC s'impose malgré la présence d'une altération de la fonction hépatique, il faut mettre le patient sous étroite surveillance. La prudence est de mise lorsqu'on administre ARTHROTEC à des patients atteints de porphyrie hépatique en raison de la crise qu'il peut déclencher.

Réactions d'hypersensibilité

Réactions anaphylactoïdes
Comme c'est le cas en général avec les AINS, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez des patients qui n'avaient jamais été exposés à ARTHROTEC. Selon les données obtenues depuis la mise sur le marché du produit, de rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et d'œdème angioneurotique ont été signalés chez des patients qui prenaient ARTHROTEC. On ne doit pas administrer ARTHROTEC aux patients qui présentent la triade provoquée par l'AAS. Ce complexe symptomatique se produit habituellement chez des patients asthmatiques qui font une rhinite, avec ou sans polypose nasale, et qui, après avoir pris de l'AAS ou d'autres AINS, sont pris d'un bronchospasme grave pouvant être mortel (voir CONTRE-INDICATIONS).

Intolérance à l'AAS
ARTHROTEC ne doit PAS être administré aux patients présentant un syndrome partiel ou complet d'intolérance à l'AAS (rhinosinusite, urticaire/œdème angioneurotique, polypes nasaux, asthme) chez qui l'asthme, l'anaphylaxie, l'urticaire/l'œdème angioneurotique, la rhinite ou autres signes allergiques sont précipités par l'AAS ou d'autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez certains sujets. En outre, les problèmes médicaux mentionnés ci‑dessus exposent les patients à un risque de réaction grave, même si la prise antérieure d'AINS n'a pas entraîné d'effets indésirables (voir CONTRE-INDICATIONS).

Réaction croisée
Les patients allergiques à un AINS peuvent l'être également à n'importe quel autre.

Réactions cutanées graves : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Peau et annexes cutanées.

Système immunitaire

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Infection – Méningite aseptique.

Infection

ARTHROTEC, comme les autres AINS, peut masquer les signes et symptômes d'une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique
On a observé des cas rares de symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation de la conscience) avec l'emploi de certains AINS. Les personnes atteintes de troubles auto‑immuns (lupus érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) y semblent plus particulièrement prédisposées. Par conséquent, le médecin doit surveiller l'apparition de telles complications chez ces personnes.

Système nerveux

Certains patients peuvent présenter de la somnolence, des étourdissements, une vision brouillée, des vertiges, de l'acouphène, une perte d'acuité auditive, de l'insomnie ou des symptômes de dépression durant un traitement par un AINS comme ARTHROTEC. Les patients qui éprouvent ces symptômes doivent faire preuve de prudence dans la conduite d'activités exigeant de la vigilance.

Fonction visuelle

On a rapporté des cas de vision brouillée et affaiblie ainsi que de sensibilité à la lumière chez des patients traités par un AINS. En présence de tels symptômes, il faut cesser l'administration d'ARTHROTEC et effectuer un examen ophtalmologique. Les patients qui reçoivent ARTHROTEC durant une longue période doivent se soumettre périodiquement à un examen ophtalmologique.

Considérations périopératoires

Voir CONTRE-INDICATIONS – Pontage aortocoronarien.

Facultés mentales

Certains patients qui prennent du diclofénac peuvent éprouver des symptômes de dépression (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système nerveux).

Fonction rénale

Chez l'animal, l'administration prolongée d'AINS a donné lieu à des cas de nécrose médullaire rénale et à d'autres anomalies du rein. Chez l'humain, on a signalé des cas de néphrite interstitielle aiguë, d'hématurie, de protéinurie légère et, parfois, de syndrome néphrotique.

Une insuffisance rénale attribuable aux AINS peut survenir en présence d'une affection prérénale entraînant une réduction du volume sanguin ou du débit sanguin rénal, alors que les prostaglandines rénales exercent un rôle compensatoire dans le maintien de l'irrigation rénale et de la filtration glomérulaire (FG). Dans ce contexte, l'AINS peut entraîner une réduction de la synthèse des prostaglandines et déclencher une décompensation manifeste de la fonction rénale. Les patients les plus exposés à ce type de néphrotoxicité sont ceux qui présentent une insuffisance rénale (FG < 60 mL/min ou 1 mL/s), une déshydratation, une insuffisance cardiaque, une cirrhose ou un dysfonctionnement hépatique, ceux qui suivent un régime hyposodé, ceux qui prennent des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de la cyclosporine ou des diurétiques, ainsi que les patients âgés. On a observé des cas d'insuffisance rénale grave ou menaçant le pronostic vital chez des patients dont la fonction rénale était normale ou altérée après un traitement de courte durée par un AINS. Même les patients à risque ayant montré qu'ils pouvaient tolérer un AINS dans des conditions stables peuvent connaître une décompensation en période de stress accru (p. ex., déshydratation provoquée par une gastroentérite). L'arrêt de la prise des AINS entraîne habituellement un retour à l'état antérieur au traitement.

Le diclofénac et ses métabolites étant éliminés principalement par les reins, il faut utiliser ARTHROTEC avec une grande prudence en présence d'une altération de la fonction rénale. Dans un tel cas, il faut considérer l'administration de doses plus faibles de diclofénac et surveiller étroitement l'état du patient. On doit faire preuve de prudence quand on amorce un traitement par un AINS, tel ARTHROTEC, chez un patient déshydraté. Il est conseillé de réhydrater le patient avant d'entreprendre le traitement. On doit en outre administrer la dose la plus faible possible et surveiller la fonction rénale.

Durant le traitement de longue durée, une surveillance périodique de la fonction rénale s'impose.

Néphropathie au stade avancé : Voir CONTRE-INDICATIONS.

Équilibre hydro-électrolytique
Les AINS, y compris ARTHROTEC, peuvent favoriser une rétention sodée qui est fonction de la dose administrée, ce qui peut entraîner une rétention liquidienne et de l'œdème, et aboutir à une augmentation de la tension artérielle et à l'exacerbation d'une insuffisance cardiaque existante. La prudence est donc recommandée lorsqu'on prescrit ARTHROTEC à des patients qui ont des antécédents d'insuffisance cardiaque, dont la fonction cardiaque est affaiblie, qui sont hypertendus ou âgés, ou encore qui sont atteints de toute autre affection prédisposant à la rétention liquidienne (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire).

Les AINS, y compris ARTHROTEC, peuvent accroître le risque d'hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale, chez les patients âgés et chez les patients qui reçoivent en concomitance des adrénolytiques, des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Il convient de doser périodiquement les électrolytes au cours du traitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Appareil respiratoire

Les réactions asthmatiques à l'AAS sont peu fréquentes, mais constituent un signe très important de sensibilité à l'AAS et aux AINS. Elles sont plus fréquentes chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux.

Fonction sexuelle et reproductive

ARTHROTEC, à l'instar des autres médicaments qui inhibent l'activité de la COX et la synthèse des prostaglandines, peut nuire à la fécondité et n'est donc pas recommandé chez les femmes qui essaient de tomber enceintes. Il faut donc envisager l'interruption du traitement par ARTHROTEC chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui font l'objet d'évaluations de la fertilité.

Peau et annexes cutanées

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson, l'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, l'érythrodermie et l'érythème polymorphe ont été associées à l'utilisation de certains AINS. La fréquence de ces réactions est faible, et, dans la plupart des cas, elles ont été signalées après le lancement du produit chez des patients qui prenaient d'autres médicaments également associés à leur possible survenue. Le lien causal n'est donc PAS clair. Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital, mais si l'agent en cause cesse d'être administré et qu'un traitement approprié est instauré, il est possible de les maîtriser. Il faut dire aux patients de cesser de prendre leur AINS et de communiquer avec leur médecin si une éruption cutanée se manifeste. Après examen, le médecin donnera les indications appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

De graves réactions cutanées, dont certaines ont été mortelles, notamment une toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux (syndrome DRESS), l’érythrodermie, le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, ont été signalées en de très rares occasions dans le cadre de l’emploi d’AINS, dont ARTHROTEC (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Le risque de telles manifestations semble plus élevé au début du traitement; en effet, dans la majorité des cas, la réaction cutanée s’est produite au cours du premier mois de traitement. Il convient donc de cesser l’emploi d’ARTHROTEC dès les premiers signes d’éruptions cutanées, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

ARTHROTEC peut accroître la sensibilité à la lumière du soleil. Toute exposition à la lumière du soleil ou d'une lampe solaire peut causer un coup de soleil, des ampoules sur la peau, une éruption cutanée, de la rougeur, des démangeaisons ou une altération de la coloration de la peau. Il faut informer les patients qu'ils doivent cesser de prendre leur AINS et communiquer avec leur médecin si l'un ou l'autre de ces symptômes se manifeste. Après examen, le médecin donnera les indications appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

Populations particulières

Femmes enceintes
ARTHROTEC est CONTRE-INDIQUÉ chez les femmes enceintes ou celles chez qui une grossesse n'a pas été exclue. L'administration de misoprostol à des femmes enceintes provoque des contractions utérines et est associée à des cas d'avortement, d'accouchement avant terme, d'anomalies congénitales et de mort fœtale. Le misoprostol peut en outre entraîner une tétanie et une rupture utérines s'il est administré après la huitième semaine de grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des répercussions négatives sur la grossesse et sur le développement de l'embryon ou du fœtus. Les données d'études épidémiologiques semblent mettre en évidence un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse.

Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent entraîner une diminution du volume de liquide amniotique, voire un oligoamnios. De tels effets peuvent se produire dans les quelques jours suivant la mise en route du traitement et sont généralement réversibles. Le taux d'oligoamnios recensé après 2 à 8 semaines de traitement par un AINS s'élevait à 38 %, et parfois plus. On a de plus observé que les AINS causaient une importante réduction de la production d'urine par le fœtus, phénomène qui précédait la diminution du volume de liquide amniotique.

Chez les animaux, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été associée à une augmentation des pertes pré et postimplantation et de la mortalité embryofœtale. En outre, on a signalé une augmentation de la fréquence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines durant la période de l'organogenèse.

Femmes qui allaitent
Chez la mère, le misoprostol subit une biotransformation rapide en acide de misoprostol, un composé biologiquement actif qui est excrété dans le lait maternel. Le diclofénac/misoprostol est contre-indiqué chez la femme qui allaite parce que l'excrétion de l'acide du misoprostol dans le lait maternel peut entraîner des effets indésirables, comme la diarrhée, chez le nourrisson (voir CONTRE‑INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans)
Voir CONTRE-INDICATIONS.

Personnes âgées (> 65 ans)
La personne âgée de plus de 65 ans ainsi que le patient frêle ou affaibli sont les plus vulnérables à diverses manifestations indésirables liées aux AINS; la fréquence de ces manifestations augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. En outre, la tolérance de ces patients aux ulcérations et aux hémorragies est moins grande. En effet, la plupart des manifestations digestives mortelles touchent cette population. Le sujet âgé est également plus exposé à l'ulcération et à l'hémorragie du segment inférieur de l'œsophage (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Chez ces patients, il faut considérer l'administration d'une dose initiale moins élevée que la dose recommandée habituellement, régler la posologie en fonction des besoins individuels, s'il y a lieu, et garder le patient sous étroite surveillance. Comme c'est le cas avec tout AINS, les patients âgés risquent de moins bien tolérer les manifestations indésirables de leur traitement que les patients plus jeunes.

On sait que le diclofénac est éliminé en bonne partie par les reins, ce qui fait que les patients qui présentent une atteinte rénale peuvent courir un risque plus grand de réactions toxiques. Comme la fonction rénale tend à diminuer chez les sujets âgés, il faut déterminer la dose avec soin. Il peut aussi être utile de surveiller la fonction rénale. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Système cardiovasculaire : (Hypertension) : Il faut surveiller la tension artérielle de façon régulière pendant le traitement par ARTHROTEC.

Fonction hématologique : On doit vérifier l'hémoglobinémie, l'hématocrite ainsi que la numération des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes des patients qui suivent un traitement de longue durée par un AINS, y compris ARTHROTEC, au moindre signe ou symptôme d'anémie, de perte sanguine et de dyscrasie sanguine.

L'administration concomitante d'ARTHROTEC et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Fonction hépatique : Il faut évaluer la fonction hépatique (p. ex., taux sérique de transaminases et de bilirubine) dans les 4 à 8 semaines suivant le début du traitement, puis la surveiller régulièrement durant le traitement par ARTHROTEC. En présence de signes ou de symptômes de dysfonctionnement hépatique ou d'anomalies des taux d'enzymes hépatiques, il faut entreprendre un suivi étroit de la fonction hépatique (p. ex., taux sérique de transaminases et de bilirubine) afin de dépister toute réaction hépatique plus grave qui pourrait survenir durant le traitement par ARTHROTEC. Si une anomalie persiste ou s'aggrave, il faut cesser le traitement par ARTHROTEC.

Fonction visuelle : Les patients qui reçoivent un traitement prolongé par ARTHROTEC doivent se soumettre à un examen ophtalmologique périodique; c'est aussi le cas si leur vue devient brouillée ou s'ils constatent une baisse de leur acuité visuelle.

Fonction rénale : On doit exercer une surveillance de la fonction rénale des patients à risque élevé tels que les personnes âgées, les personnes souffrant d'une néphropathie au stade avancé, d'une maladie cardiovasculaire ou de diabète, et les personnes prenant des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA en concomitance (voir CONTRE-INDICATIONS). Si une anomalie persiste ou s'aggrave, il faut cesser le traitement par ARTHROTEC.

Il faut procéder au dosage périodique des électrolytes, dont le potassium sérique, particulièrement chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale, chez les patients âgés et chez les patients qui reçoivent en concomitance des adrénolytiques, des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Parmi les anomalies touchant les paramètres biologiques, mentionnons l'augmentation des taux de phosphatases alcalines, la diminution de l'hématocrite et l'élévation du taux d'ALAT.

Si les anomalies des fonctions rénale, hépatique ou hématologique persistent ou s'aggravent, il faut effectuer un suivi étroit du patient, parce qu'elles peuvent être liées au traitement.

Aperçu

Des facteurs tels que la consommation excessive d'alcool, le tabagisme et la prise concomitante d'un AINS et d'un anticoagulant ou d'un stéroïde par voie orale ont été associés à un accroissement du risque de manifestations digestives indésirables telles que l'ulcération et l'hémorragie. Par ailleurs, lors des études menées en laboratoire, le misoprostol n'a eu aucun effet significatif sur le système d'oxydase hépatique à fonction mixte lié au cytochrome P450, ce qui signifie qu'il ne devrait pas affecter la biotransformation de la théophylline, de la warfarine, des benzodiazépines ni des autres médicaments normalement métabolisés par l'intermédiaire de ce système.

La biotransformation du diclofénac s'exerce principalement sous la médiation de l'enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie. On doit user de prudence si l'on prescrit le diclofénac à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu'ils métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9, puisque la clairance métabolique plus lente chez ces patients risque d'augmenter anormalement la concentration du médicament dans le plasma. Il faut user de prudence lorsqu'on administre le diclofénac en concomitance avec un inhibiteur puissant de la CYP 2C9 (comme le sulfinpyrazone et le voriconazole), car il pourrait s'ensuivre une hausse importante des concentrations plasmatiques maximales de diclofénac et une augmentation de l'exposition au diclofénac attribuables à l'inhibition de la biotransformation du médicament. La prudence est de mise lorsqu'on prescrit ARTHROTEC avec des médicaments reconnus comme étant hépatotoxiques (p. ex., antibiotiques et antiépileptiques).

Interactions médicament-médicament

Le misoprostol a été administré en concomitance avec des médicaments appartenant à au moins 44 classes différentes, soit plus de 150 produits. On n'a fait état d'aucune interaction médicamenteuse d'importance clinique.

Acide acétylsalicylique (AAS) et autres AINS
La prise simultanée de diclofénac et d'AAS entraîne une baisse de la biodisponibilité de chacun de ces deux médicaments. L'administration concomitante d'ARTHROTEC et d'AAS est déconseillée, car l'AAS déloge le diclofénac de ses sites de liaison, causant ainsi une réduction de la concentration plasmatique, du pic plasmatique et de l'ASC du diclofénac. Le misoprostol n'influe pas sur le comportement cinétique des autres AINS comme l'ibuprofène, l'indométacine et le piroxicam. La prise concomitante d'ARTHROTEC et de tout autre AINS, y compris ceux qui sont offerts en vente libre (comme l'AAS et l'ibuprofène), à des fins analgésiques ou anti‑inflammatoires, n'est PAS recommandée, étant donné l'absence de données étayant l'obtention d'un effet bénéfique synergique et le risque de manifestations indésirables additives.

Par exception, l'AAS peut être administré à faible dose en protection cardiovasculaire, lorsqu'un autre AINS est employé comme analgésique ou anti-inflammatoire; il faut se souvenir que la prise concomitante de différents AINS est associée à des effets indésirables additifs.

Certains AINS (p. ex. l'ibuprofène) peuvent interférer avec les effets antiplaquettaires de l'AAS administré à faible dose, probablement en faisant concurrence à l'AAS pour l'accès au site actif de la cyclo-oxygénase-1.

Antiacides
Seuls les antiacides à base d'aluminium devraient être pris avec ARTHROTEC, car les antiacides à base de magnésium peuvent accroître le risque de diarrhée (voir EFFETS INDÉSIRABLES). L'administration concomitante d'antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium ou d'hydroxyde de magnésium peut ralentir l'absorption du diclofénac, sans pour autant altérer la quantité totale du médicament absorbée. La prise de fortes doses d'antiacides réduit la disponibilité globale de l'acide de misoprostol.

Anticoagulants
Les résultats de nombreuses études montrent que l'emploi concomitant d'AINS et d'anticoagulants accroît le risque d'effets digestifs indésirables tels que l'ulcération et l'hémorragie. Durant les études pharmacodynamiques, on n'a observé aucune potentialisation de l'effet des anticoagulants après l'administration concomitante de ces agents et de diclofénac. Cependant, il est établi que d'autres AINS interagissent avec les anticoagulants. Bien que les travaux de recherche clinique semblent montrer que le diclofénac n'affecte pas les effets des anticoagulants, on a rapporté des cas isolés d'augmentation du risque d'hémorragie à la suite de l'administration simultanée de diclofénac et de nicoumalone. La prudence est donc recommandée ainsi que la réalisation fréquente d'analyses de laboratoire visant à vérifier si la réponse à l'anticoagulothérapie se maintient. En outre, comme les prostaglandines jouent un rôle important dans l'hémostase et que les AINS influent sur la fonction plaquettaire, il faut surveiller étroitement la prise concomitante d'ARTHROTEC et de warfarine afin d'assurer qu'aucun réglage de la dose d'anticoagulant ne s'impose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil circulatoire – Anticoagulants).

Antihypertenseurs
Les AINS peuvent atténuer l'effet des diurétiques et d'autres antihypertenseurs, dont les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les bêtabloquants.

L'association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou d'un diurétique avec un AINS peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, d'insuffisance rénale aiguë et d'hyperkaliémie. Dans une telle situation, on doit surveiller plus étroitement la tension artérielle et la fonction rénale (y compris les électrolytes), car la tension artérielle peut s'accroître de façon marquée. Les patients déshydratés et les personnes âgées dont la fonction rénale est amoindrie pourraient être particulièrement en proie à ces complications.

Antiplaquettaires (y compris l'AAS)
En raison de l'inhibition de la fonction plaquettaire, il y a risque accru d'hémorragie lorsqu'un antiplaquettaire est administré en concomitance avec un AINS, y compris ARTHROTEC (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil circulatoire – Effets antiplaquettaires).

Contraceptifs oraux
On ne dispose d'aucune donnée sur les interactions médicamenteuses entre ARTHROTEC et les contraceptifs oraux.

Cyclosporine et tacrolimus
L'administration concomitante avec la cyclosporine fait doubler l'exposition générale au diclofénac. Il est prudent d'amorcer le traitement à la plus faible dose de diclofénac/misoprostol et de surveiller étroitement l'apparition de signes de toxicité. La prise concomitante de cyclosporine ou de tacrolimus et d'un AINS peut également accroître les effets néphrotoxiques de la cyclosporine ou du tacrolimus, en raison des effets de l'AINS sur les prostaglandines rénales. L'administration concomitante d'ARTHROTEC et de cyclosporine ou de tacrolimus impose une surveillance de la fonction rénale.

Digoxine
Le diclofénac pouvant faire augmenter les concentrations plasmatiques de la digoxine, il faut surveiller ces dernières pour déceler toute intoxication par ce médicament. Un ajustement de la dose de digoxine pourrait être nécessaire pendant le traitement par ARTHROTEC.

Diurétiques et antihypertenseurs
Selon les résultats des études cliniques et les données de pharmacovigilance, les AINS peuvent atténuer l'effet des diurétiques. L'emploi concomitant d'ARTHROTEC et de diurétiques d'épargne potassique peut causer une augmentation de la kaliémie, d'où la nécessité de doser le potassium sérique. En présence d'hypertension artérielle essentielle, le diclofénac peut entraîner une diminution de l'effet antihypertensif de l'hydrochlorothiazide et des inhibiteurs de l'ECA. L'administration concomitante d'ARTHROTEC et d'inhibiteurs de l'ECA pourrait entraîner une altération de la fonction rénale.

Glucocorticoïdes
Les résultats de certaines études ont montré que la prise simultanée d'un AINS et d'un glucocorticoïde par voie orale entraîne une augmentation du risque d'effets digestifs indésirables tels que l'ulcération et l'hémorragie, surtout chez la personne âgée de plus de 65 ans.

Hypoglycémiants oraux
Le diclofénac n'influe pas sur la biotransformation du glucose chez le sujet sain, et on n'a observé aucune potentialisation de l'effet des hypoglycémiants oraux après l'administration simultanée de ces agents et de diclofénac durant les études pharmacodynamiques. Cependant, comme il a été démontré que d'autres AINS interagissent avec les hypoglycémiants oraux, il faut administrer ARTHROTEC avec prudence au patient qui reçoit de l'insuline ou un hypoglycémiant oral.

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine

L'administration concomitante d'un AINS et d'un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine peut accroître le risque d'ulcération et d'hémorragie digestives (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil digestif).

Lithium
L'administration concomitante de diclofénac et de lithium entraîne l'augmentation du taux plasmatique de lithium par ralentissement de l'élimination rénale du lithium. Pour parer à la toxicité éventuelle du lithium, il peut être nécessaire de régler la dose de cet agent durant le traitement par ARTHROTEC.

Méthotrexate
L'administration concomitante de méthotrexate et de diclofénac peut donner lieu à une augmentation du taux plasmatique de méthotrexate, et de rares cas de néphrotoxicité mortelle ont été rapportés. Il faut donc administrer ARTHROTEC avec prudence au patient qui reçoit du méthotrexate.

Phénytoïne
Lorsqu'on administre le diclofénac en concomitance avec la phénytoïne, une surveillance étroite des concentrations plasmatiques de phénytoïne est recommandée en raison du risque d'augmentation de celles-ci.

Sulfinpyrazone
L'administration concomitante de diclofénac et de sulfinpyrazone peut entraîner une hausse importante des concentrations plasmatiques maximales de diclofénac et une augmentation de l'exposition au diclofénac attribuables à l'inhibition de la biotransformation du médicament.

Voriconazole
Le voriconazole a causé des élévations de la C_max et de l'ASC du diclofénac (50 mg, dose unique) de 114 % et de 78 %, respectivement.

Interactions médicament-aliment

On n'a pas établi si le médicament interagissait avec certains aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n'a pas établi si le médicament interagissait avec certaines herbes médicinales.

Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Le diclofénac allonge le temps d'agrégation plaquettaire, mais il est sans effet sur le temps de saignement, le temps de Quick et l'activité du fibrinogène plasmatique ou des facteurs V, VII, VIII, IX, X, XI et XII. On a rapporté des variations statistiquement significatives des temps de Quick et de céphaline chez des volontaires sains, mais ces variations étaient en moyenne inférieures à 1 seconde, dans les deux cas, et il est peu probable qu'elles soient importantes sur le plan clinique.

Effets du médicament sur le style de vie

Le tabagisme et la consommation d'alcool sont déconseillés pendant un traitement par ARTHROTEC, car ils accroissent le risque de manifestations cardiovasculaires et le risque de manifestations digestives, respectivement. Les patients qui éprouvent des troubles visuels, des étourdissements, des vertiges, de la somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central pendant le traitement par ARTHROTEC doivent éviter de conduire un véhicule automobile ou de faire fonctionner une machine.

Diclofénac sodique

Les rapports de surdosage de diclofénac recueillis à l'échelle mondiale portent sur 27 cas. Dans 10 cas, le patient n'avait pris que du diclofénac; tous les patients se sont rétablis. La plus forte dose de diclofénac, soit 2,5 g, a été prise par un homme de 20 ans qui a par la suite été frappé d'insuffisance rénale aiguë, qu'on a traité par dialyse et qui s'est rétabli en 2 jours. La deuxième plus forte dose, soit 2,35 g, a été prise par une adolescente de 17 ans, qui a présenté des vomissements et de la somnolence. Enfin, une femme, dont l'âge n'a pas été précisé, a pris une dose de 2,0 g de diclofénac, mais n'a éprouvé aucun symptôme particulier.

Il n'existe pas d'antidote spécifique du diclofénac. En cas de surdosage, on doit empêcher l'absorption de cet agent le plus vite possible en provoquant le vomissement, en réalisant un lavage gastrique ou en administrant du charbon activé.

Il faut prendre des mesures de soutien et appliquer un traitement symptomatique en cas de complications telles que la somnolence, la confusion, l'hypotonie générale, l'hypotension, l'insuffisance rénale, les convulsions, l'irritation du tube digestif et la dépression respiratoire. On peut aussi envisager le recours à des mesures visant à accélérer l'élimination du produit (diurèse forcée, hémoperfusion, dialyse), mais ces mesures peuvent être d'une utilité limitée en raison de la forte affinité du médicament pour les protéines plasmatiques et de son importante biotransformation (99 % de la dose de diclofénac et près de 90 % de l'acide de misoprostol se lient aux protéines).

Misoprostol

La dose de misoprostol toxique pour l'humain n'a pas été établie. Des doses cumulées de 1600 µg/jour ont été tolérées sans causer d'autres symptômes que des malaises digestifs.

La sédation, les tremblements, les convulsions, la dyspnée, les douleurs abdominales, la diarrhée, la fièvre, les palpitations, l'hypotension et la bradycardie sont des signes cliniques pouvant témoigner d'un surdosage. Le traitement doit viser les symptômes et comprendre des mesures de soutien.

On ignore si l'acide de misoprostol peut être éliminé par la dialyse. Le misoprostol étant métabolisé comme un acide gras, il est toutefois peu probable que la dialyse constitue un traitement approprié en cas de surdosage.

L'administration par voie orale de charbon activé peut contribuer à réduire l'absorption du diclofénac et du misoprostol.

Conserver à une température de 15 à 25 °C, à l’abri de la chaleur et de l’humidité.