AROMASIN (exémestane) Mises En Garde Et Précautions

Medical Information
Canada
 

Afin de vous fournir un contenu utile et pertinent, nous devons en apprendre plus sur vous.

Choisissez la catégorie qui vous décrit le mieux.

This content is intended for Canadian Healthcare Professionals. Would you like to proceed?

Mises en garde et précautions importantes

Aromasin doit être administré sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté dans l’emploi d’agents anticancéreux.

  • Il n’est pas recommandé chez les femmes avant la ménopause (voir Généralités ci-après).
  • Ostéoporose (voir Appareil locomoteur ci-après).

Généralités

AROMASIN ne doit pas être administré aux femmes dont le bilan endocrinien indique qu’elles ne sont pas ménopausées, car son efficacité et son innocuité n’ont pas été établies chez ces patientes. Il ne doit pas être administré avec des agents contenant des estrogènes, car ceux-ci risquent de gêner son effet médicamenteux.

Interactions médicamenteuses
Chez les patientes qui prennent du tamoxifène et de la warfarine en concomitance, il peut être nécessaire de régler de nouveau la dose de warfarine si l’on passe du tamoxifène à l’exémestane. On a décrit une interaction possible entre le tamoxifène et la warfarine ayant commandé un réglage posologique. Par conséquent, les patientes sous warfarine ont été exclues de l’étude IES, étant donné que le risque de trouble de la coagulation inhérent au passage du tamoxifène à l’exémestane ne pouvait être écarté. Bien qu’une interaction possible entre la warfarine et l’exémestane n’ait fait l’objet d’aucune étude clinique, les résultats d’études in vitro ont permis de démontrer que l’exémestane n’inhibe pas l’activité de la CYP 2C9 (enzyme responsable de la biotransformation de la S-warfarine), et on ne s’attend pas à ce que l’exémestane modifie la pharmacocinétique de la warfarine. Par conséquent, la posologie de la warfarine doit être adaptée en fonction des résultats de la surveillance périodique du temps de prothrombine/RIN (rapport international normalisé) ou de toute autre épreuve appropriée de coagulation au moment du passage du tamoxifène à l’exémestane, conformément aux recommandations figurant dans la monographie de la warfarine.

Effets sur la coagulation
Jusqu’à présent, rien n’indique que l’exémestane exerce quelque effet sur l’antithrombine III. Certains composés stéroïdiens influent sur l’antithrombine III, ce qui augmente le risque d’accident thromboembolique. On ne dispose d’aucune donnée préclinique permettant d’évaluer la possibilité que l’exémestane ait un effet sur l’antithrombine III; toutefois, des études sont actuellement en cours chez l’humain. Dans le cadre d’une étude (027) menée auprès de femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce associé à un faible risque, on n’a pas observé de variation au chapitre des paramètres de la coagulation, à savoir le temps de céphaline activée (TCA), le temps de prothrombine et le fibrinogène, que les participantes aient reçu l’exémestane (n = 73) ou un placebo (n = 73).

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Lors d’une étude sur la carcinogénicité chez le rat, des doses de 30, 100 et 315 mg/kg/jour d’exémestane ont été administrées par gavage pendant 92 semaines et 104 semaines aux mâles et aux femelles, respectivement. Aucun signe d’activité cancérogène n’a été observé chez les femelles. Le volet de l’étude chez les mâles, ayant pris fin prématurément après 92 semaines, n’a pas été concluant.

Lors d’une étude d’une durée de 2 ans sur la carcinogénicité, où des doses de 50, 150 et 450 mg/kg/jour d’exémestane ont été administrées à des souris, la dose la plus élevée s’est associée à une fréquence accrue d’adénomes hépatocellulaires et d’hépatomes chez les animaux des deux sexes. On a également noté une fréquence accrue d’adénomes tubulaires rénaux chez les mâles ayant reçu la plus forte dose. Chez les souris mâles et femelles qui avaient reçu la dose la plus élevée, les concentrations plasmatiques étaient telles que l’ASC était environ 34 et 75 fois plus grande que celle résultant de l’administration de la dose thérapeutique chez les femmes ménopausées. Comme les doses évaluées chez les souris n’ont pas permis de déterminer la dose maximale tolérée, on ne connaît pas les effets néoplasiques du médicament sur les organes autres que le foie et les reins (voir TOXICOLOGIE : Carcinogénicité).

Système cardiovasculaire

L’emploi d’inhibiteurs de l’aromatase, y compris AROMASIN, peut accroître le risque de maladie cardiovasculaire ischémique. Durant l’étude IES (Intergroup Exemestane Study), les manifestations d’ischémie cardiaque signalées (infarctus du myocarde [IM], angine et ischémie myocardique) ont été plus nombreuses chez les patientes sous exémestane que chez les patientes sous tamoxifène (durant le traitement : 2,0 % vs 1,3 %; pendant le traitement ou durant le suivi : 5,8 % vs 3,8 %). De plus, certaines manifestations cardiovasculaires liées au traitement ont été plus nombreuses chez les patientes traitées par l’exémestane que chez celles ayant reçu le tamoxifène, notamment l’hypertension (9,9 % vs 8,4 %), l’infarctus du myocarde (0,6 % vs 0,2 %) et l’insuffisance cardiaque (1,1 % vs 0,7 %). Les femmes souffrant de troubles cardiaques significatifs ont été exclues des études cliniques portant sur l’emploi de l’exémestane dans le traitement du cancer du sein au stade précoce.

Système endocrinien et métabolisme

L’emploi d’inhibiteurs de l’aromatase, y compris AROMASIN, peut favoriser l’hypercholestérolémie. Durant l’étude IES, la fréquence d’hypercholestérolémie a été plus élevée chez les patientes sous exémestane que chez celles sous tamoxifène (3,7 % contre 2,1 %, respectivement).

Dans une étude (027) menée auprès de femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce associé à un faible risque qui ont reçu de l’exémestane (n = 73) ou un placebo (n = 73), le taux plasmatique de cholestérol HDL a diminué dans une proportion de 6 à 9 % chez les patientes traitées par l’exémestane, tandis que les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, de triglycérides, d’apolipoprotéine A1, d’apolipoprotéine B et de lipoprotéine (a) n’ont pas varié. La hausse du taux d’homocystéine a été de 18 % dans le groupe exémestane contre 12 % dans le groupe placebo. L’administration d’exémestane a provoqué une augmentation significative tant des marqueurs de l’ostéoformation que de ceux de la résorption osseuse (phosphatase alcaline osseuse (BAP), propeptide N-terminal du procollagène de type 1 [P1NP] sérique, ostéocalcine sérique; télopeptide C-terminal du collagène de type I [CTX-I] sérique et urinaire, et télopeptide N-terminal du collagène de type 1 [NTX-I] urinaire).

Appareil digestif

L’emploi d’AROMASIN peut accroître le risque d’ulcère gastrique. Dans l’essai IES, sur le cancer du sein au stade précoce, on a observé une fréquence légèrement plus élevée d’ulcère gastrique dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (0,7 % vs < 0,1 %). Toutefois, dans le groupe exémestane, la majorité des patientes ayant souffert d’un ulcère gastrique avaient reçu un traitement concomitant par un anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou avaient des antécédents d’ulcère gastrique.

Hématologie

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce (étude IES), la fréquence des anomalies hématologiques de grade ≥ 1, selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria), a été moindre dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène. La fréquence des anomalies de grade 3 ou 4, selon la classification CTC, est demeurée peu élevée (environ 0,1 %) dans les deux groupes de traitement. Chez environ 20 % des patientes ayant reçu AROMASIN durant les essais cliniques sur le cancer du sein avancé, on a noté une diminution transitoire modérée de la numération lymphocytaire, particulièrement en présence de lymphocytopénie préexistante. Toutefois, la numération lymphocytaire moyenne n’a pas varié de façon importante au fil du temps chez ces patientes. Par ailleurs, la fréquence des infections virales n’a pas augmenté de façon notable, et aucun cas d’infection par des microorganismes opportunistes n’a été relevé.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce, les hausses des taux de bilirubine et de phosphatases alcalines ont été plus fréquentes chez celles qui avaient reçu l’exémestane que chez celles qui avaient reçu le tamoxifène ou le placebo. Une augmentation de la bilirubine est survenue pendant le traitement chez 5,9 % contre 0,9 % des participantes de l’étude IES traitées respectivement par l’exémestane et le tamoxifène, ainsi que chez 6,9 % et 0 % des participantes de l’étude 027 ayant reçu respectivement l’exémestane et le placebo. Au cours de l’étude IES, une augmentation du taux de bilirubine de grade 3 ou 4, selon la classification CTC, a été observée chez 0,9 % des participantes sous exémestane contre 0,1 % des patientes sous tamoxifène. Durant cette même étude, le taux de phosphatases alcalines a augmenté chez 15,9 % et 3,1 % des patientes traitées par l’exémestane et le tamoxifène, respectivement. Lors de l’étude 027, ce sont 13,7 % des patientes sous exémestane contre 6,9 % des patientes sous placebo qui ont présenté une hausse.

Dans de rares cas, les taux sériques d’ASAT, d’ALAT, de phosphatases alcalines et de gamma-glutamyl-transférase ont dépassé 5 fois la limite supérieure de la normale chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé. Ces augmentations étaient principalement attribuables à la présence de métastases hépatiques et/ou osseuses sous-jacentes. Toutefois, durant l’essai de phase III mené chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, le taux de gamma-glutamyl-transférase a augmenté en l’absence de métastases hépatiques avérées chez 2,7 % et 1,8 % des patientes qui recevaient respectivement AROMASIN et l’acétate de mégestrol. De plus, dans les études de pharmacovigilance, l’élévation des taux sériques d’ASAT, d’ALAT, de phosphatases alcaline et de gamma-glutamyl-transférase à 5 fois la limite supérieure de la normale n’était pas nécessairement attribuable à la présence de métastases hépatiques ou osseuses; après l’interruption du traitement, le taux d’enzymes hépatiques est revenu aux valeurs normales.

De rares cas d’hépatite, dont l’hépatite cholostatique, ont été observés dans d’autres essais cliniques et ont été signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance.

Appareil locomoteur

L’emploi d’antiestrogènes, y compris AROMASIN, peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et, par conséquent, une augmentation éventuelle du risque de fracture. Les femmes présentant un risque d’ostéoporose doivent être évaluées et prises en charge conformément aux pratiques et aux lignes directrices cliniques en vigueur au pays. Les femmes qui présentaient des signes cliniques d’ostéoporose sévère ou des antécédents de fracture ostéoporotique ont été exclues des études cliniques sur l’emploi de l’exémestane dans le traitement du cancer du sein au stade précoce.

Au fil du temps, une diminution de la DMO a été observée durant ces études cliniques par suite de l’emploi d’exémestane. Dans le tableau 1, on indique la variation, par rapport aux valeurs de départ, de la DMO après 24 mois chez les patientes sous exémestane par comparaison avec les patientes ayant reçu du tamoxifène (IES) ou un placebo (027).

Tableau 1 : Pourcentage de variation de la DMO après 24 mois par rapport aux valeurs de départ : exémestane vs agent témoin

IES

027

DMO

Exémestane

Tamoxifène

Exémestane

n = 59

Placebo

n = 65

Colonne lombaire (%)

-3,68 (n = 82)

-0,19 (n = 94)

-3,51

-2,39

Col du fémur (%)

-3,96 (n = 77)

-0,69 (n = 87)

-4,57

-2,59

Les inhibiteurs de l’aromatase, y compris AROMASIN, peuvent causer une arthralgie ou une myalgie susceptible d’avoir une incidence sur l’observance du traitement et sur la qualité de vie. Dans l’étude IES, 17,6 % des patientes sous exémestane ont signalé une arthralgie comme effet indésirable contre 10,8 % des patientes sous tamoxifène. Des affections apparentées à l’arthralgie, comme l’arthralgie elle-même, la dorsalgie et la douleur dans un membre, ont forcé l’abandon de l’étude chez un plus grand nombre de patientes sous AROMASIN, que de patientes sous tamoxifène (1,3 % vs 0,3 % de l’ensemble des patientes traitées).

Fonction rénale

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce, les hausses des taux de créatinine ont été plus fréquentes chez celles qui avaient reçu l’exémestane que chez celles qui avaient reçu le tamoxifène ou le placebo. Une élévation de la créatinine est survenue chez 6,4 % et 5,0 % des participantes de l’étude IES traitées respectivement par l’exémestane et le tamoxifène, ainsi que chez 5,5 % et 0 % des participantes de l’étude 027 ayant reçu respectivement l’exémestane et le placebo.

Peau

Des cas de réactions cutanées sévères, comme l’érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée, ont été associés à l’administration d’AROMASIN. Le délai écoulé entre le début du traitement par l’exémestane et l’apparition de la pustulose exanthématique aiguë généralisée a été de 2 semaines, ce qui concorde avec le schéma temporel habituel lorsque cette réaction est liée au médicament. On doit interrompre définitivement le traitement par AROMASIN chez les patientes qui présentent des réactions cutanées sévères.

Populations particulières

Femmes enceintes

AROMASIN (exémestane) ne doit pas être administré aux femmes qui sont enceintes ou qui sont susceptibles de le devenir, car il peut être dangereux pour le fœtus. Administré à des rates gravides à des doses supérieures à 4 mg/kg/jour (24 mg/m2/jour, correspondant à environ 1,5 fois la dose quotidienne recommandée chez l’humain [16,0 mg/m2/jour] exprimée en mg/m2), l’exémestane a causé l’augmentation du volume placentaire, la dystocie et l’allongement de la gestation. Aucun essai comparatif bien conçu n’a porté sur l’emploi de l’exémestane chez la femme enceinte. Les femmes enceintes ou qui le deviennent alors qu’elles prennent de l’exémestane doivent être informées des risques auxquels le fœtus est exposé et de la possibilité d’un avortement spontané.

L’administration des doses mentionnées ci-dessus s’est également traduite par l’augmentation de la fréquence de résorption fœtale, la réduction du nombre de fœtus vivants et du poids des fœtus ainsi que le retard de l’ossification. L’administration de 50 mg/kg/jour d’exémestane à des rates gravides pendant l’organogenèse a causé une augmentation de la fréquence de résorption fœtale. Aucun effet tératogène n’a cependant été observé jusqu’à concurrence de 810 mg/kg/jour (4860 mg/m2/jour).

Chez la lapine gravide, l’administration de 270 mg/kg/jour d’exémestane (4320 mg/m2/jour) pendant l’organogenèse (plus de 200 fois la dose quotidienne recommandée chez l’humain) s’est traduite par des avortements, l’accroissement de la fréquence de résorption fœtale et la réduction du poids des fœtus; par contre, aucune augmentation de la fréquence de malformations n’a été observée (voir Toxicologie : Reproduction et tératologie).

Insuffisance hépatique

Après la prise orale d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane s’est révélée environ 3 fois plus importante chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique (modérée, classe B de Child Pugh; sévère, classe C de Child Pugh) que chez les volontaires sains. Toutefois, aucun réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique, étant donné que pris à des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose quotidienne recommandée de 25 mg, l’exémestane a été bien toléré par les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Insuffisance rénale
Après l’administration d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane s’est révélée environ 3 fois plus importante chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min/1,73 m2) que chez les volontaires sains. Cependant, aucun réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale, étant donné que pris à des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose recommandée, l’exémestane a été bien toléré par les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Femmes qui allaitent

On ignore si l’exémestane est excrété ou non dans le lait maternel, mais on sait qu’il passe dans le lait de la rate. Comme il existe un risque de réactions indésirables graves chez le nourrisson, la mère qui reçoit AROMASIN doit cesser d’allaiter.

Enfants

L’innocuité et l’efficacité d’AROMASIN n’ont pas été établies chez l’enfant.

Personnes âgées

Les études pharmacocinétiques ont porté sur des femmes ménopausées en bonne santé, âgées de 43 à 68 ans. Aucune altération liée à l’âge n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’exémestane chez les femmes appartenant à ce groupe d’âge (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Le taux de cholestérol et le risque d’ostéoporose des femmes doivent être évalués et pris en charge conformément aux pratiques et aux lignes directrices cliniques en vigueur.