AROMASIN (exémestane) Effets Indésirables

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Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce

Aperçu des effets indésirables du médicament

On a évalué la tolérabilité des comprimés AROMASIN (exémestane) chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce dans le cadre de 2 études comparatives bien conçues : l’étude IES (Intergroup Exemestane Study 031) (voir ESSAIS CLINIQUES) et l’étude 027 (étude comparative de phase II avec placebo et groupes parallèles menée à double insu après répartition aléatoire visant précisément à évaluer les effets d’un traitement de 2 ans par l’exémestane sur le métabolisme osseux, les hormones, les lipides et les facteurs de la coagulation).

Certains effets indésirables auxquels on s’attendait, compte tenu de ce que l’on savait des propriétés pharmacologiques et de la marge d’innocuité des médicaments étudiés, ont été activement recherchés à l’aide d’une liste de contrôle. Durant les 2 études, les signes et symptômes ont été répertoriés en fonction de leur gravité selon la classification CTC. Au cours de l’étude IES, la présence de certains troubles ou affections a été vérifiée au moyen d’une liste de contrôle, sans égard à leur gravité. Ont été pris en compte, notamment, l’infarctus du myocarde, les autres troubles cardiovasculaires, les troubles gynécologiques, l’ostéoporose, les fractures ostéoporotiques, un autre cancer primitif et les hospitalisations.

La durée médiane du traitement adjuvant était de 30,0 et de 29,9 mois pour les patientes qui recevaient AROMASIN ou le tamoxifène, respectivement, dans l’étude IES, et de 23,9 mois pour les patientes qui avaient reçu AROMASIN ou le placebo dans l’étude 027. Au moment de l’analyse principale, la durée médiane de l’observation par suite de la répartition aléatoire était de 40,4 mois pour AROMASIN et de 39,1 mois pour le tamoxifène. Au moment de la plus récente analyse, elle était passée à 53,6 mois pour AROMASIN et à 51,6 mois pour le tamoxifène. Dans l’étude 027, elle s’est établie à 30 mois pour les deux groupes.

En général, AROMASIN a été bien toléré, et les effets indésirables ont été légers ou modérés. Dans l’étude IES, 7,4 % des patientes sous AROMASIN et 6,2 % de celles sous tamoxifène et, dans l’étude 027, 12,3 % des patientes sous exémestane et 4,1 % de celles sous placebo ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Dans l’étude IES, les effets indésirables le plus fréquemment signalés (AROMASIN vs tamoxifène) ont été les bouffées vasomotrices (22 % vs 20 %), l’arthralgie (18 % vs 11 %) et la fatigue (16 % vs 15 %). Dans l’étude IES, le taux de mortalité durant le traitement, toutes causes confondues, s’est établi à 1,5 % dans les groupes AROMASIN et tamoxifène; dans le groupe AROMASIN, 6 cas de mortalité étaient dus à un accident vasculaire cérébral et 3, à l’insuffisance cardiaque, comparativement à 2 et 1 cas, respectivement, dans le groupe tamoxifène. Aucun cas de mortalité n’a été enregistré durant l’étude 027.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Le tableau 2 expose, sans égard à leur cause, les troubles et les effets indésirables survenus durant le traitement chez au moins 5 % des patientes dans l’un ou l’autre des groupes de traitement de l’étude IES, ou signalés dans un délai de 1 mois après la fin du traitement.

Tableau 2. Fréquence (%) des troubles et effets indésirables de tous grades1 rapportés chez au moins 5 % des patientes dans l’un ou l’autre des groupes de traitement durant l’étude IES menée auprès de femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce
1
D’après la classification CTC
2
75 patientes ont reçu 30 mg/jour de tamoxifène.
3
Manifestation activement recherchée
 

Pourcentage de patientes

Système ou appareil et effet indésirable selon MedDRA

AROMASIN

25 mg/jour
(n = 2249)

Tamoxifène

20 mg/jour2
(n = 2279)

Troubles digestifs

   

Nausées3

8,9

9,1

Troubles généraux ou réaction au point d’administration

   

Fatigue3

16,3

15,1

Exploration

   

Gain pondéral

5,7

6,1

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs

   

Arthralgie

17,6

10,8

Douleur dans un membre

6,4

4,7

Dorsalgie

9,3

7,7

Arthrose

6,1

4,7

Ostéoporose

5,2

2,9

Troubles du système nerveux

   

Céphalées3

13,6

11,2

Étourdissements3

10,0

8,8

Troubles psychiatriques

   

Insomnie3

12,9

9,0

Dépression

6,2

5,6

Troubles des seins et de l’appareil reproducteur

Hémorragie vaginale

4,0

5,3

Troubles cutanés et sous-cutanés

   

Augmentation de la transpiration3

12,0

10,6

Troubles vasculaires

   

Bouffées vasomotrices3

21,8

20,1

Hypertension3

9,9

8,4

Dans l’étude IES, les manifestations d’ischémie cardiaque (infarctus du myocarde, angine et ischémie myocardique) ont été plus nombreuses dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (durant le traitement : 2,0 % vs 1,3 %; durant le traitement ou le suivi : 5,8 % vs 3,8 %). Aucune différence significative n’a été constatée pour ce qui est des manifestations cardiovasculaires survenues durant le traitement, y compris l’hypertension (9,9 % vs 8,4 %), l’infarctus du myocarde (0,6 % vs 0,2 %) et l’insuffisance cardiaque (1,1 % vs 0,7 %). La proportion de patientes rapportant une hypercholestérolémie s’élevait à 3,7 % dans le groupe AROMASIN contre 2,1 % dans le groupe tamoxifène.

Dans l’étude IES, AROMASIN a été associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables intéressant l’appareil locomoteur et le système nerveux, comparativement au tamoxifène. Parmi ces effets, ceux-ci sont survenus à une fréquence inférieure à 5 % : paresthésie (2,8 % vs 1,0 %), syndrome du canal carpien (2,8 % vs 0,2 %) et neuropathie (0,5 % vs < 0,1 %).

AROMASIN a été associé à une fréquence significativement plus élevée d’ulcère gastrique, par comparaison au tamoxifène (0,7 % vs < 0,1 %). La diarrhée s’est aussi révélée plus fréquente dans le groupe AROMASIN (4,2 % vs 2,2 %). Toutefois, dans le groupe AROMASIN, la majorité des patientes ayant souffert d’un ulcère gastrique avaient reçu un traitement concomitant par un anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou avaient des antécédents d’ulcère gastrique.

Des fractures cliniques ont été signalées chez 101 patientes sous exémestane (4,5 %) et chez 75 patientes (3,3 %) sous tamoxifène.

Le tamoxifène a été associé à une fréquence accrue de crampes musculaires (3,2 % vs 1,4 %), de polypes utérins (1,8 % vs 0,4 %), de maladie thromboembolique veineuse (1,8 % vs 0,7 %), d’hyperplasie de l’endomètre (0,9 % vs < 0,1 %) et de polypectomie utérine (0,8 % vs 0,2 %).

Au cours de l’étude IES, la fréquence d’un deuxième cancer primaire (autre que mammaire) a été plus faible chez les patientes traitées par AROMASIN que chez celles qui avaient reçu du tamoxifène (3,6 % vs 5,3 %).

Le tableau 3 dresse la liste des effets indésirables survenus durant le traitement, peu importe la cause, chez au moins 5 % des patientes dans l’un ou l’autre des groupes de traitement, d’après les rapports d’effets indésirables chez 73 femmes ménopausées dans chacun des groupes de traitement de l’étude 027.

Tableau 3. Fréquence (%) des effets indésirables de tous grades1 survenus chez au moins 5 % des patientes dans l’un ou l’autre des groupes de traitement durant l’étude 027
1
D’après la classification CTC
 

% des patientes

Système ou appareil et effet indésirable selon MedDRA

AROMASIN

25 mg/jour

(n = 73)

placebo

(n = 73)

Troubles digestifs

   

Nausées

12,3

16,4

Douleurs abdominales

11,0

13,7

Diarrhée

9,6

1,4

Troubles généraux ou réaction au point d’administration

   

Fatigue

11,0

19,2

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs

   

Arthralgie

28,8

28,8

Douleur dans un membre

8,2

6,9

Myalgie

5,5

4,1

Tendinite

5,5

5,5

Troubles du système nerveux

   

Étourdissements

9,6

9,6

Céphalées

6,9

4,1

Troubles psychiatriques

   

Insomnie

13,7

15,1

Dépression

9,6

6,9

Anxiété

4,1

5,5

Infections et infestations

   

Infection des voies urinaires

8,2

8,2

Troubles cutanés et sous-cutanés

   

Augmentation de la transpiration

17,8

20,6

Alopécie

15,1

4,1

Dermatite

6,9

1,4

Troubles vasculaires

   

Bouffées vasomotrices

32,9

24,7

Hypertension

15,1

6,9

La gravité de la plupart des effets indésirables était de grade 1 ou 2 tant chez les patientes traitées par AROMASIN que chez celles qui avaient reçu un placebo.

Traitement du cancer du sein au stade avancé après l’échec d’un traitement par le tamoxifène

Aperçu des effets indésirables du médicament

En tout, 1058 patientes n’ayant pas répondu à un traitement par le tamoxifène ont reçu AROMASIN (exémestane) en comprimés à 25 mg 1 fois par jour durant le programme d’essais cliniques. En général, AROMASIN a été bien toléré, et les effets indésirables ont été légers ou modérés. Un seul cas de mortalité a été éventuellement lié à l’emploi d’AROMASIN : après 9 semaines de traitement, une femme de 80 ans atteinte d’une maladie coronarienne établie a succombé à un infarctus du myocarde compliqué d’une défaillance polyviscérale. Au cours du programme d’essais cliniques, seulement 2,8 % des patientes ont abandonné le traitement par AROMASIN en raison d’effets indésirables, surtout durant les 10 premières semaines de traitement. Les abandons tardifs motivés par des effets indésirables ont été rares (0,3 %).

Effets indésirables survenus durant les essais cliniques

Durant l’essai de phase III, 358 patientes ont été traitées par AROMASIN et 400, par l’acétate de mégestrol. Les abandons motivés par des effets indésirables ont été moins nombreux chez les femmes qui recevaient l’exémestane plutôt que l’acétate de mégestrol (1,7 % et 5 % respectivement). Les effets indésirables signalés au cours de cet essai et considérés comme liés au traitement par AROMASIN ou de cause indéterminée étaient les suivants : bouffées vasomotrices (12,6 %), nausées (9,2 %), fatigue (7,5 %), transpiration accrue (4,5 %) et augmentation de l’appétit (2,8 %). La proportion des patientes chez qui le gain pondéral était excessif (plus de 10 % du poids initial) était significativement plus élevée dans le groupe qui recevait l’acétate de mégestrol que dans le groupe traité par l’exémestane (17,1 et 7,6 % respectivement; p = 0,001). Le tableau 4 expose les effets indésirables de tous les grades de toxicité définis par le National Cancer Institute (NCI), indépendamment de leur cause, rapportés chez au moins 5 % des participantes à l’essai de phase III selon qu’elles recevaient AROMASIN ou l’acétate de mégestrol.

Tableau 4 : Fréquence (%) des effets indésirables, de tous grades de toxicité (définis par le NCI*) et de toutes causes, survenus chez au moins 5 % des participantes à l’essai de phase III
*
NCI = National Cancer Institute

Effet indésirable

AROMASIN

25 mg 1 f.p.j.
(n = 358)

Acétate demégestrol

40 mg 4 f.p.j.
(n = 400)

Tous les effets confondus

79,3

80

Troubles cutanés et sous-cutanés

   

Transpiration accrue

6,1

9,0

Troubles généraux ou réaction au point d’administration

   

Fatigue

21,8

29,3

Douleur

13,1

12,5

Symptômes de type grippal

5,9

5,3

Troubles vasculaires

   

Hypertension artérielle

4,7

5,8

Bouffées vasomotrices

13,4

5,5

Troubles psychiatriques

   

Dépression

12,8

8,8

Insomnie

10,9

9,0

Anxiété

10,1

10,8

Étourdissements

8,1

5,8

Céphalées

8,1

6,5

Troubles digestifs

   

Nausées

18,4

11,5

Vomissements

7,3

3,8

Douleurs abdominales

6,1

10,5

Anorexie

6,1

4,8

Constipation

4,7

8,0

Diarrhée

3,6

5,0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Augmentation de l’appétit

2,8

5,8

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

   

Dyspnée

9,8

15,0

Toux

5,9

7,0

Durant tout le programme d’essais cliniques sur le cancer du sein au stade avancé (n = 1058), les autres effets indésirables rapportés chez au moins 5 % des patientes recevant 25 mg d’AROMASIN 1 f.p.j. comprennent : douleur au siège de la tumeur (8 %), œdème périphérique (7,6 %), asthénie (5,8 %) et fièvre (5 %). Les effets indésirables moins fréquents, mais tout de même courants, touchant de 1 à 5 % des participantes ont été les suivants : anomalies des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines), élévation du taux de bilirubine, arthralgie, œdème périphérique, dorsalgie, dyspepsie, paresthésie, bronchite, éruption cutanée, douleur thoracique, œdème, hypertension artérielle, infection des voies respiratoires supérieures, prurit, infection des voies urinaires, fracture pathologique, alopécie, œdème des jambes, sinusite, douleur osseuse, infection, pharyngite, rhinite, hypoesthésie, confusion et lymphœdème.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament

Les effets indésirables et troubles signalés depuis la commercialisation du médicament comprennent des cas survenus durant d’autres essais cliniques (non mentionnés précédemment) ainsi que des rapports du programme de pharmacovigilance. Comme ces manifestations ne sont pas rapportées de façon constante, il n’est pas toujours possible d’en évaluer la fréquence ou d’établir clairement une relation causale avec l’exposition au médicament. Les manifestations suivantes sont énumérées par système et organe, selon la classification MedDRA.

Troubles vasculaires : L’accident vasculaire cérébral, l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde font partie des effets indésirables ou troubles signalés le plus fréquemment depuis la commercialisation du produit.

Troubles cardiaques : Des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été associés à la prise d’AROMASIN.

Troubles du système nerveux : Le syndrome du canal carpien et la paresthésie ont été signalés fréquemment depuis la commercialisation du produit.

Troubles hépatobiliaires : De rares cas d’hépatite, dont l’hépatite cholostatique, ont été observés durant d’autres essais cliniques et signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance.

Épreuves de laboratoire : Les hausses des taux d’ALAT et d’ASAT et des taux sanguins de bilirubine et de phosphatases alcalines décrites précédemment comme des manifestations fréquentes ont aussi été rapportées très fréquemment durant d’autres essais cliniques. De plus, depuis la commercialisation du produit, des cas où les taux sériques d’ASAT, d’ALAT, de phosphatases alcalines et de gamma-glutamyl-transférase ont dépassé 5 fois la limite supérieure de la normale ont également été observés. L’élévation du taux d’enzymes hépatiques n’était pas nécessairement attribuable à la présence de métastases hépatiques ou osseuses; après l’interruption du traitement, le taux d’enzymes hépatiques est revenu aux valeurs normales.

Troubles cutanés et sous cutanés : Des cas de réactions cutanées sévères, comme l’érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée, ainsi que des cas d’urticaire et de prurit ont aussi été associés à AROMASIN.

Troubles du système immunitaire : Des cas d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, sont survenus de 8 heures à 26 jours après le début du traitement par l’exémestane.