ALDACTONE (comprimés de spironolactone, USP) Mode D'action Et Pharmacologie Clinique

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Mode d'action : ALDACTONE (spironolactone) est un antagoniste pharmacologique spécifique de l'aldostérone; il agit essentiellement par liaison compétitive avec les récepteurs au niveau du foyer d'échange sodium‑potassium dépendant de l'aldostérone dans les tubes contournés rénaux distaux. ALDACTONE augmente l'excrétion hydrosodée tout en limitant au minimum la perte de potassium.

Ce mode d'action permet à ALDACTONE d'exercer à la fois un effet diurétique et antihypertensif. Il peut être administré seul ou en association avec des agents diurétiques agissant dans la partie proximale du tube rénal.

Pharmacodynamie : L'hyperaldostéronisme primitif et secondaire s'accompagne de taux élevés du minéralocorticoïde aldostérone. L'hyperaldostéronisme secondaire est habituellement lié à des troubles œdémateux comme l'insuffisance cardiaque, la cirrhose hépatique et le syndrome néphrotique. ALDACTONE, en se liant aux récepteurs de l'aldostérone de façon compétitive, permet le traitement efficace de l'œdème et de l'ascite. ALDACTONE rectifie l'hyperaldostéronisme secondaire à la déplétion volumique et à la perte de sodium causées par des traitements diurétiques.

ALDACTONE permet d'abaisser la tension artérielle systolique et diastolique chez les patients atteints d'hyperaldostéronisme primitif. Il est également efficace dans la plupart des cas d'hypertension essentielle, bien que la sécrétion d'aldostérone puisse rester dans les limites de la normale dans l'hypertension essentielle bénigne.

En s'opposant à l'effet de l'aldostérone, ALDACTONE inhibe l'échange sodium‑potassium au niveau de la partie distale du tube rénal et aide à prévenir la perte de potassium.

On n'a pas démontré qu’ALDACTONE augmente les taux d'acide urique dans le sérum, précipite la goutte ou modifie le métabolisme des glucides.

Pharmacocinétique : La spironolactone est métabolisée rapidement et de façon importante en plusieurs métabolites, dont la canrénone et la 7-thiométhylspirolactone sulfurée, lesquelles sont toutes deux actives sur le plan pharmacologique. Environ 25 à 30 % de la dose administrée est transformée en canrénone, qui atteint ses taux sériques de pointe de 2 à 4 heures après une dose orale unique de spironolactone. On observe un rapport pratiquement linéaire entre des doses uniques de 25 à 200 mg de spironolactone et les taux plasmatiques de canrénone.

Les concentrations plasmatiques de canrénone diminuent en deux phases distinctes, la première dure de 3 à 12 heures alors que la deuxième, plus lente, dure de 12 à 96 heures. Les données regroupées sur la clairance de la canrénone, après l'administration de doses multiples de spironolactone, indiquent que l'accumulation de la canrénone dans l'organisme serait moindre avec une seule dose de 100 mg par jour qu'avec 4 doses de 25 mg par jour. Plus de 90 % de la spironolactone et de la canrénone se lient aux protéines plasmatiques. Les métabolites de la spironolactone sont éliminés aussi bien dans l'urine (32 à 53 %) que dans les fèces par la bile (14 à 36 %).

Tableau 3. Résumé des paramètres pharmacocinétiques d’ALDACTONE chez des volontaires sains ayant reçu une dose de 100 mg par jour pendant 15 jours

Cmax moyenne (ng/mL)

Tmax moyen (h)

t½ moyen à l’état d’équilibre

(h)

Facteur d’accumulation :

ASC0-24 h, 15e jour /
ASC0-24 h, 1er jour

7-α-thiométhyl- spirolactone (TMS)

391

3,2

13,8

1,25

6-β-hydroxy-7-α- thiométhyl- spirolactone (HTMS)

125

5,1

15,0

1,50

Canrénone (C)

181

4,3

16,5

1,41

Spironolactone

80

2,6

~ 1,4 (t½β)

1,30

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec la spironolactone chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. Il faut faire preuve de prudence dans cette population (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec la spironolactone chez des patients atteints d’insuffisance rénale. ALDACTONE est contre-indiqué chez les patients ayant une anurie, une insuffisance rénale aiguë ou un trouble significatif de l’excrétion rénale (DFG < 30 mL/min/1,73 m2; voir CONTRE-INDICATIONS).

Personnes âgées

Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec la spironolactone chez les personnes âgées. Il faut faire preuve de prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique et/ou rénale (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Enfants

Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée avec la spironolactone chez les enfants. Par conséquent, l’innocuité et l’efficacité d’ALDACTONE n’ont pas été établies chez les enfants.